克拉屈濱 Cladribine

編號系統

CAS號：4291-63-8

MDL號：MFCD00153939

EINECS號：暫無

RTECS號：AU7357560

BRN號：暫無

PubChem號：24892693

物性數據

1.       性狀：固化后變為棕色.再固化，變為棕色.

2.       密度（g/mL,）：不確定

3.       相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：不確定

4.       熔點（oC）：220

5.       沸點（oC,常壓）：不確定

6.       沸點（oC,5mmHg）：不確定

7.       折射率：不確定

8.       閃點（oC）：不確定

9.       比旋光度（o, C=0.8,水）：不確定

10.    自燃點或引燃溫度（oC）：不確定

11.    蒸氣壓（kPa,25oC）：不確定

12.    飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：不確定

13.    燃燒熱（KJ/mol）：不確定

14.    臨界溫度（oC）：不確定

15.    臨界壓力（KPa）：不確定

16.    油水（辛醇/水）分配系數的對數值：不確定

17.    爆炸上限（%,V/V）：不確定

18.    爆炸下限（%,V/V）：不確定

19.    溶解性：不確定

毒理學數據

1、急性毒性：人體靜脈TDLo：700 ug/kg/7D-C；小鼠靜脈LD50： 150 mg/kg

生態學數據

通常對水是不危害的，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境

分子結構數據

1、   摩爾折射率：63.70

2、   摩爾體積（cm³/mol）：140.1

3、   等張比容（90.2K）：435.9

4、   表面張力（dyne/cm）：93.5

5、   極化率（10^-24cm³）：25.25

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:7

4.可旋轉化學鍵數量:2

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積119

7.重原子數量:19

8.表面電荷:0

9.復雜度:338

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:3

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

常溫常壓下穩定，從水中結晶，在210～215℃軟化，固化后變為棕色；從乙醇中結晶，熔點22023(軟化)，再固化，變為棕色，在＜300℃不再熔化。[α]_D²³-18.8°(C=1，二甲基甲酰胺)。UV最大吸收(0.1mol/L氫氧化鈉)：265nm：(0．1mol/L鹽酸)：265nm。

貯存方法

避光，通風干燥處，密封保存

合成方法

1.      2,6-二氯嘌呤(I)(0.95g,5mmo1)和氫化鈉(50%分散油,0.25g,5.2mmo1)懸浮于35ml無水乙腈，在室溫及氮氣保護下攪拌30min。在攪拌下20min內分批加入1-氯-2-去氧-3,5-二-O-對甲苯甲?；?α-D-赤式-呋喃戊糖(Ⅱ)(1.95g,5mmo1)。加畢，再攪拌15h。濾去少量不溶物，濾液濃縮。剩余的油狀物經硅膠柱層析，用甲苯-丙酮(9：1,體積比)洗脫。得到的固體再用乙醇結晶，得1.60g化合物(Ⅲ),收率59%,熔點159-162℃。
化合物(Ⅲ)(2.50g,4.6mmo1)溶于60ml飽和氨的甲醇溶液(0℃飽和),在100℃攪拌5h。蒸發至干,剩余物經硅膠柱層析,用氯仿-甲醇(8：2,體積比)洗脫。再乙醇結晶,得0.87g克拉屈濱,收率71%,熔點220℃(軟化)。

2.       1-甲氧基-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖的制備

在反應瓶中加入甲醇120ml和2-脫氧核糖10g(74.5mmol),攪拌溶解,加入1%氯化氫甲醇溶液20ml, 室溫攪拌25min,用固體NaHCO3 2.5g調至pH7,過濾,濾液減壓蒸除甲醇,加入吡啶(50ml×3),濃縮至漿狀再溶于吡啶60ml中.攪拌,冷至0 oC滴加對甲苯甲酰氯22ml(160mmol),滴畢,室溫攪拌反應過夜.加入冰水150ml,用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并有機層,依次用飽和NaHCO3溶液和2mol/L鹽酸洗,無水硫酸鎂干燥過夜,過濾,濾液濃縮,剩余物熱溶于甲醇60ml,加入柱色譜分離得的洗脫組分(流出液)濃縮,冷卻,析晶,過濾,干燥得白色粉末1-甲氧基-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲?；?α,β-D-呋喃型核糖18.8g,收率65.6%.

3.       1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲?；?α- D-順-呋喃核糖的制備

在反應瓶中加入1-甲氧基-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖5g(13mmol)和乙酸16ml,攪拌下滴入飽和氯化氫乙酸溶液25ml和乙酰氯2ml,不再出現白色固體后停止攪拌,加入1.5倍體積的無水乙醚, 攪拌1~2h.過濾,得白色粉末3.56g,收率70.4%,mp114~118 oC,(文獻[9]報道收率58%,mp108~111 oC)

4.       2-氯-6-氨基嘌呤的制備

在反應瓶中加入甲酰胺100ml和10g(72.5mmol),攪拌下通入氨氣,緩慢升溫至100 oC反應6h.放冷,過濾,濾餅用甲酰胺洗滌(甲酰胺母液可套用)后投入到1mol/LNaOH水溶液200ml中,攪拌10min,過濾,濾餅用1mol/LNaOH溶液洗,合并濾液和洗液,用乙酸調至pH中性,析出固體,過濾,濾餅用水洗,干燥得黃色粉末2-氯-6-氨基嘌呤7.6g,收率84.7%,直接用于下步反應.

5.       2-氯-2’-脫氧-3’ ,5’ -二-O-對甲苯甲?；汆堰实闹苽?/p>

在反應瓶中加入甲醇300ml和甲醇鈉7.2g(133mmol),攪拌溶解,再加入2-氯-6-氨基嘌呤22.5g(133mmol) 的甲醇260ml溶液,室溫攪拌反應20min.蒸除甲醇,加入丙酮350ml,濃縮至干,殘余漿狀物溶于丙酮1300ml,N2保護下加入1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲?；?α- D-順-呋喃核糖22.9g(58.9mmol),攪拌反應(室溫下)大約2h, TLC跟蹤反應至1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對甲苯甲酰基-α- D-順-呋喃核糖消失.過濾,濾液濃縮,剩余物用乙醇重結晶,得白色粉末20.9g收率69.1%,mp184~188 oC,(文獻[8]報道收率60.2%,mp192~194 oC)

6.       克拉屈濱的合成

在反應瓶中加入甲醇75ml甲醇鈉0.44g(8.1mmol),攪拌下加入白色粉末1g(1.9mmol)室溫攪拌1.5h.用乙酸調至pH中性,過濾,濾液進行濃縮,用正己烷攪拌搗碎研磨(正己烷用量4~5ml),傾去上層清液,剩余物用95%乙醇8ml重結晶, 得白色粉末克拉屈濱0.37g,收率66.7%,mp208~212oC,(文獻[6] 報道收率62%,文獻[8]報道mp210~214 oC).

用途

為耐腺苷脫氨酶的脫氧腺苷類似物。用于活動性毛細胞白血病。

本品為耐腺苷脫氨酶的脫氧腺苷類似物,為核苷類抗白血病藥.用于治療毛細胞白血病(HCL)和Walden-Stram,巨球蛋白血病,效果顯著,作為2'-脫氧核苷類代表性藥物已列為一線藥.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：有毒

安全標識：S22 S26 S36 S45

危險標識：R23/24/25 R36/37/38

文獻

【1】 Merck Index.13th:2360. 【2】 禹茂章,佘德一.國外藥品商品名辭典.北京:中國醫藥科技出版社,1995:464. 【3】 柯乾坤,李科,吳飛.解放軍藥學學報,2003,19(2):132-135. 【4】 Ikehara M,et al.J Am Chem Soc,1963,85:2344-2345. 【5】 Ikehara M,et al.J Am Chem Soc.1965,87:606-610. 【6】 Christensen L F,et al.J Med Chem,1972,15:735-739. 【7】 Kazimierczuk Z,et al. .J Am Chem Soc,1984,106:6379-6382. 【8】 US,2002052491.2002. 【9】 Rolland V,et al.Synth Commun,1997,27:3505-3511. 【10】 陳莉莉,岑均達.中國醫藥工業雜志,2005,36:387-389. 【11】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:950,955.

備注

暫無

表征圖譜