卡托普利 Captoril

編號系統

CAS號：62571-86-2

MDL號：MFCD00168073

EINECS號：263-607-1

RTECS號：UY0550000

BRN號：477887

PubChem號：24278149

物性數據

1.       性狀：白色或類白色結晶性粉末，有類似蒜的特異臭，味咸。

2.       密度（g/mL,25/4℃）：未確定

3.       相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.       熔點（oC）：104-108

5.       沸點（oC,常壓）：未確定

6.       沸點（oC,5.2kPa）：未確定

7.       折射率：未確定

8.       閃點（oC）：未確定

9.       比旋光度（o）：-129.5 o (c=1, EtOH)

10.    自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.    蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

12.    飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：未確定

13.    燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.    臨界溫度（oC）：未確定

15.    臨界壓力（KPa）：未確定

16.    油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.    爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.    爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.    溶解性：大量溶于水，乙醇，氯仿。

毒理學數據

小鼠LD50(mg/kg)：1040靜脈注射，6000經口。

生態學數據

通常對水是不危害的，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

分子結構數據

1、   摩爾折射率：54.44

2、   摩爾體積（cm³/mol）：170.7

3、   等張比容（90.2K）：463.4

4、   表面張力（dyne/cm）：54.3

5、   極化率（10^-24cm³）：21.58

計算化學數據

1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：0.3

2、   氫鍵供體數量：1

3、   氫鍵受體數量：3

4、   可旋轉化學鍵數量：3

5、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：57.6

6、   重原子數量：14

7、   表面電荷：0

8、   復雜度：244

9、   同位素原子數量：0

10、   確定原子立構中心數量：2

11、   不確定原子立構中心數量：0

12、   確定化學鍵立構中心數量：0

13、   不確定化學鍵立構中心數量：0

14、   共價鍵單元數量：1

性質與穩定性

遠離氧化物，熱，光。

貯存方法

存放在密封容器內，并放在陰涼，干燥處。儲存的地方必須遠離氧化劑，遠離光，熱。

合成方法

（一）由L-脯氨酸經異丁烯縮合、芐氧基羰酰氯酯化、氫氣氫化、3-乙酰硫代-2-甲基丙酸縮合、雙環己胺成鹽、脫鹽、水解而得。
（二）1：230g L-脯氨酸溶于1L水和400ml 5mol/L氫氧化鈉所成的溶液，用冰浴冷卻，在劇烈攪拌下，半小時內分5批加入460ml 5mol/L氫氧化鈉和340ml氯甲酸芐酯。加畢在室溫下攪拌1h，反應液用乙醚萃取2次后，用濃鹽酸酸化。沉淀過濾，干燥，得442g N-芐基羰基-L-脯氨酸，熔點78-80℃。
180gN-芐基羰基-L-脯氨酸溶于300ml二氯甲烷，800ml液體異丁烯和7.2ml濃硫酸所成的溶液，在壓力容器中震蕩72h。減壓后，蒸去異丁烯，剩余液依次用5%碳酸鈉及水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得205g N-芐基羰基-L-脯氨酸叔丁酯。
205g N-芐基羰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于1.2 L無水乙醇，在常壓下以10%鈀-炭為催化劑，加氫氫化直至逸出的氫氣中僅有痕量的二氧化碳(約24h)。過濾除去催化劑，濾液在4.0kPa下濃縮，剩余物真空蒸餾，得到L-脯氨酸叔丁酯，沸點50～51℃/133Pa。
5.1g L-脯氨酸叔丁酯溶于40ml二氯甲烷，攪拌并用冰浴冷卻。加入15ml DCC(二環己基碳化二亞胺)，隨后立刻加入4.9g 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在冰浴上攪拌15min后，再在室溫下攪拌16h，過濾除去沉淀，濾液減壓濃縮至干。剩余物溶于醋酸乙酯，水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至干。剩余物即為N-(3-乙酰巰基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨基叔丁酯，用柱層析(硅膠-氯仿)提純后得7.9g。
往55ml苯甲醚和110ml三氟乙酸的混合溶液中，加入7．8g N-(3-乙酰巰基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸叔丁酯，在室溫下放置1h。減壓蒸去溶劑，剩余物用乙醚-己烷沉淀數次。沉淀物(6.8g，消旋體)溶于40ml乙腈，加入4.5ml二環己胺，其中只有(S，S)異構體可和二環己胺成鹽。過濾出結晶的鹽，并在新蒸餾過的乙腈中沸騰，然后冷至室溫，過濾，得到3．8g的(S，S)L-脯氨酸衍生物的二環己胺鹽，熔點187～188℃。用丙醇重結晶后，[α]D-67°(C=1.4，乙醇)。該鹽懸浮于5%硫酸氫鉀和醋酸乙酯的混合溶液。分出的有機層水洗，并濃縮至干，剩余物用醋酸乙酯-己烷結晶，得光學活性的(S，S)-N-(3-乙酰巰基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸，熔點83～85℃。
0.85g上述得到的光學活性的脯氨酸衍生物溶于5.5mol/L氨的甲醇溶液，在室溫下保持2h,減壓蒸去溶劑，剩余物溶于水，用酸型離子交換樹脂(Dowex50，分析級)進行層析，展開液為水。收集巰醇試驗現陽性的流出液，冷冰干燥。剩余物用丙酮-己烷結晶，得0.3g的卡托普利，熔點103～104℃。

方法2：α-甲基丙烯酸和硫代乙酸加成，得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸，再用氯化亞砜氯化成酰氯后，直接和脯氨酸在氫氧化鈉(作為縛酸劑)的作用下，得到N-(3-乙酰巰基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，此是消旋體，和方法1一樣，用二環己胺成鹽進行光學拆分，得到(S，S)體，然后氨解脫去乙酰基，即得卡托普利。

方法3：2-甲基丙烯酸溶于氯仿，在-10℃和攪拌下，通入理論量的溴化氫0℃靜置過夜。濃縮，收集81.5～84℃/670Pa的餾分，得3-溴-2-甲基丙酸，收率90.9%～93.1%。往3-溴-2-甲基丙酸中，滴加氯化亞砜，升至70℃攪拌。排除殘氣后，收集41～43℃/1.2kPa的餾分，得3-溴-2-甲基丙酰氯，收率89.5%～90.3%。在-2℃和攪拌下，往8％氫氧化鈉和L-且甫氨酸的溶液中，滴加3-溴-2-甲基丙酰氯。滴完攪拌。冷卻，用濃鹽酸調至Ph=1～2，乙酸乙酯提取，干燥，過濾。攪拌下滴入二環己胺，然后置冰柜中冷卻，抽濾，干燥，異丙醇重結晶，得化合物(I)的二環己胺鹽，收率47.1%～48.3%。將其溶于10%硫酸氫鉀，加入乙酸乙酯，攪拌，用乙酸乙酯提取，干燥，過濾，蒸干，用乙酸乙酯-正己烷重結晶，得有光學活性的化合物(I)，收率85.5%～88.6%，[α]D20-94°～-95.4°。將化合物(I)、氫氧化鈉水溶液和三硫代碳鈉，在50℃攪拌。冷至室溫，過濾，乙酸乙酯提取，干燥，過濾，濃縮，用乙酸乙酯重結晶，得卡托普利，收率65.9%，熔點104～107℃，[α]D20-127°(C=2．0,乙醇)。

用途

1.血管緊張素轉化酶抑制劑，有明顯降壓和減低心臟負荷等作用。用于不同類型的高血壓，對心力衰竭也有效。和利尿藥氫氯噻嗪成復方，商品名為Capozide、Acezide，1984年上市；卡托普利作為抗高血壓藥，對多種類型的高血壓均有明顯降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。小鼠靜脈注射LD50為1040mg/kg，口服LD50為6000mg/kg。
2.非肽類血管緊張素轉化酶抑制劑，主要作用于腎素血管緊張素醛固酮系統（ＲＡＡ系統）。抑制ＲＡＡ系統的血管緊張素轉換酶（ＡＣＥ），并能抑制醛固酮分泌。有明顯降壓和減低心臟負荷等作用。用于不同類型的高血壓,對心力衰竭也有效。用于治療各種類型高血壓，特別是常規療法無效的嚴重高血壓。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：有害 刺激

安全標識：S26 S36/S37 S37/S39

危險標識：R43 R63 R36/37/38

文獻

暫無

備注

暫無

表征圖譜