鹽酸洛美沙星 Lomefloxacin Hydrochloride

編號系統

CAS號：98079-52-8

MDL號：MFCD00214312

EINECS號：暫無

RTECS號：VB1997500

BRN號：暫無

PubChem號：24278514

物性數據

1.      性狀：游離酸:從乙醇結晶得無色針狀晶體.

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點（oC）：290-300

5.      沸點（oC,常壓）：未確定

6.      沸點（oC，20mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：未確定

毒理學數據

LD50(mg/kg):小鼠，經口>4000,靜脈注射217~237，大鼠，經口>4000,犬，經口>1000.

 

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:8

4.可旋轉化學鍵數量:3

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積72.9

7.重原子數量:26

8.表面電荷:0

9.復雜度:586

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:1

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:2

性質與穩定性

常溫常壓下穩定，避免與強氧化劑接觸。

貯存方法

密封儲存，儲存于陰涼、干燥的庫房。

合成方法

(1).6,7,8-三氟-1-(2-氟乙基)-1,4二氫-4-氧代-3-喹啉酸乙酯的制備

在反應瓶中加入6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯60g(0.22mol)、無水碳酸鉀50g(0.36mol)、碘化鉀18g(0.11mol)和DMF240ml,攪拌

加熱至90 oC,滴加1-溴-2-氟乙烷42g(0.33mol),滴畢,保溫攪拌反應10h.減壓回收DMF,冷至室溫,入水適量,過濾,濾餅用水洗,乙醇洗,得類白色固體64.5g,收率92.5%,mp182~184 oC.

(2).6,8- 二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的制備

在反應瓶中加入6,7,8-三氟-1-(2-氟乙基)-1,4二氫-4-氧代-3-喹啉酸乙酯64g(0.2mol)和N-甲基哌嗪160g(1.6mol),攪拌加熱至110 oC,攪拌反應6h.減壓回收N-甲基哌嗪(約110g),冷卻,加適量水稀釋,析出固體過濾,水洗濾餅,得類白色固體6,8- 二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 70.5g,收率88.8%,mp155~159 oC.(該步反應中加適量K2CO3對反應有促反應完全作用.)

(3).鹽酸氟羅沙星的合成

在反應瓶中加入6,8- 二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯60g(0.15mol)與3% NaOH溶液600ml,攪拌加熱至85 oC,保溫攪拌反應1h.過濾,濾液用乙酸調至PH7.2,降溫,過濾,濾餅依次用適量水、乙醇洗，干燥得白色固體 45.5g,收率82.2%.

取36.9g(0.1mol)、370ml乙醇,攪拌混合,加入18%鹽酸水溶液,加熱回流4h.冷卻析晶,過濾,濾液依次用冷乙醇洗,乙醚洗,抽干,用水重結晶得6,8- 二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 38.0g,收率93.6%，mp269~271 oC.

4. 2,3,4-三氟苯胺的制備
首先介紹鎳催化劑的制備.在100ml燒杯中加入100gNaOH和水400ml,攪拌溶解,冷至室溫,向其中分批加入200目的鎳鋁合金粉75g,加時有H2放出.加完后,將其在水浴加熱煮沸4h.用傾瀉法水洗至中性(800ml×4).再加入100ml10%NaOH水溶液,水浴加熱煮沸2h.水洗至中性(800ml×4).再用乙醇(100ml×3)洗滌,并用200ml乙醇將其制得的活性鎳催化劑覆蓋,以防與空氣接觸.

在加氫高壓釜中加入2,3,4-三氟硝基苯177g、乙醇500ml及上述制備的Raney Ni催化劑一批量.用N2置換釜中空氣3次,用H2置換釜中N2氣2次,充入H2,維持H2壓力0.1~0.2MPa,于常溫攪拌反應6h.過濾,濾液蒸除乙醇,剩余物減壓蒸餾,收集84~86oC/0.09MPa餾分(或92/2.67kPa餾分),得2,3,4-三氟苯胺142g,收率96%.

5. 6,7,8-三氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物2,3,4-三氟苯胺1.47g(0.01mol) 和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯2.16g(0.01mol). 攪拌加熱至40~50 oC, 在該溫度下攪拌反應2h. 蒸去反應生成的乙醇,加入二苯乙烷18ml, 升溫至220~240 oC, 在該溫度下攪拌反應2h. 冷卻,過濾, 濾餅用石油醚洗滌,得6,7,8-三氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯2.71g, 收率88.3%,無需進一步純化,直接用于下步反應.

6. 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物6,7,8-三氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯1.355g(5mmol)、DMF15ml和K2CO31.38g(10mmol), 攪拌下于室溫慢慢滴加溴乙烷0.82g(7.5mmol), 滴畢, 然后于50~60 oC攪拌反應4h. 冷卻至室溫,過濾, 濾液濃縮回收DMF, 析出固體,用二氯乙烷重結晶, 得1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯3.45g, 收率90.3%,mp:197~200 oC.

7. 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼的制備

在反應瓶中加入硼酸0.37g(5.98mmol) 和乙酸酐2ml(8.98mmol), 攪拌混合,于室溫攪拌反應3h. 再升溫至110 oC, 在110 oC攪拌回流1h. 冷卻.加入上步制備的化合物1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯1.2g(4mmol), 升溫至90 oC, 在該溫度攪拌反應2h. 加水6ml, 攪拌片刻. 過濾,濾餅用水洗滌,抽干,得1.45g, 收率90.6%,mp:209~211 oC (分解).

8. 1-乙基-6,8-二氟-7-(8-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼0.4g(1mmol)、三乙胺2ml(1.45g,14.33mmol) 和2-甲基哌嗪0.12g(1.2mmol), 攪拌混合,于室溫反應4h. 減壓蒸除三乙胺,剩余物加入乙醇適量,將析出固體過濾,得0.394g, 收率82.1%,mp 221.2~224 oC.

9. 1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(洛美沙星)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物1-乙基-6,8-二氟-7-(8-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼0.479g(1mmol)、95%乙醇2.4ml和三乙胺0.1g(0.9mmol), 攪拌回流1h. 冷卻,析出固體,過濾, 用少許乙醇洗滌濾餅,抽干,得白色粉狀結晶1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(洛美沙星)0.31g, 收率87.5%,將其用DMF重結晶,得無色針狀結晶,mp 241~241.9 oC.

10 1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(鹽酸洛美沙星)的合成

在反應瓶中加入洛美沙星游離酸1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(洛美沙星)0.55g、乙醇5.5ml, 攪拌混合后加入18%鹽酸水溶液,調至pH3左右,加熱攪拌回流4h. 冷卻#析出固體,過濾,濾餅依次用乙醇、乙醚洗滌,抽干后用水重結晶,得1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(鹽酸洛美沙星)0.43g, 收率約71%,mp296~300 oC(分解).

用途

用于治療各種革蘭氏陽性菌和陰性菌引起的急慢性感染疾病。

本品為較長效的氟喹諾酮類抗菌藥.其對繁殖期細菌和蛋白質合成抑制期細菌均顯示迅速殺菌作用,并具有明顯的抗菌藥物后效應.體外抗菌活性與氧氟沙星相近,體內抗菌活性較諾氟沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星高,但不如氟羅沙星.作用機制同環丙沙星.本品抗菌譜廣,類似氧氟沙星#高度敏感菌有腸桿菌科多數菌屬、奈瑟菌屬及軍團菌+中度敏感菌包括假單胞菌屬的多數菌株和不動桿菌屬.對葡萄球菌具有較強抗菌活性,對衣原體、支原體、結核分枝桿菌等也有一定作用.對鏈球菌、肺炎鏈球菌、洋蔥假單胞菌、支原體和厭氧菌均無效.臨床用于敏感菌所致的下列感染:泌尿生殖系統感染,包括尿路感染、急慢性前列腺炎、淋球菌尿道炎或宮頸炎(包括產酶株所致者)、急性膀胱炎)急性腎盂腎炎等$呼吸系統感染,包括咽喉炎、扁桃腺炎、鼻竇炎、中耳炎、慢性支氣管炎急性發作、支氣管擴張伴感染、急性支氣管炎、肺炎等.消化系統感染,包括腸炎、膽囊炎、肛周膿腫等$本品還可用于手術感染預防,外眼部感染#如結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎等(本品滴眼液).本品滴耳液適用于敏感菌所致的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎.此外#本品對傷寒、骨和關節感染、皮膚軟組織感染以及敗血癥等全身感染治療也有效.本品口服后,吸收分布良好,副作用小.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：有害

安全標識：暫無

危險標識：R22

文獻

[1] Merck Index.13 th:5583. [2] Hirose T,et al.Antimicrob Ag Chemother,1987,31:854. [3] Wise R,et al.Antimicrob Ag Chemother,1988,32:617. [4] Chemotherapy(Japan),1988,36:Suppl2,1~1418. [5] 四川美康醫藥軟件研究開發有限公司編著.藥物臨床信息參考.成都:四川出版集團四川科學技術出版社,2006:230. [6] 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001：104. [7] Kohno S,et al.Antimicrob Ag Chemother,1988,32:1427. [8] 日本公開特許86-65882.(CA,1987,107:96740t.) [9] US,4528287.1985. [10] DE,3433924.1985. [11] 章思規等編著.精細化學品及中間體手冊:下卷,北京:化學工業出版社,2004:1743. [12] 王爾華等.中國醫藥工業雜志,1991,22:437-439. [13] 周偉澄主編,高等藥物化學選論,北京:化學工業出版社,2006:80,86.

備注

暫無

表征圖譜