紫杉醇 Paclitaxel

編號系統

CAS號：33069-62-4

MDL號：MFCD00869953

EINECS號：暫無

RTECS號：DA8340700

BRN號：1420457

PubChem號：24277878

物性數據

1.         性狀：外觀為白色結晶或無定形粉末

2.         密度（g/mL,20℃）：0.2

3.         相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.         熔點（oC）：71~74

5.         沸點（oC,常壓）：未確定

6.         沸點（oC,KPa）：未確定

7.         折射率：-49o（C=1，MeOH）

8.         閃點（oC）：未確定

9.         比旋光度（o）：未確定

10.      自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.      蒸氣壓（Pa,20oC）：未確定

12.      飽和蒸氣壓（KPa,20oC）：未確定

13.      燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.      臨界溫度（oC）：未確定

15.      臨界壓力（KPa）：未確定

16.      油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.      爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.      爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.     溶解性：未確定

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：2.5

2、   氫鍵供體數量：4

3、   氫鍵受體數量：14

4、   可旋轉化學鍵數量：14

5、   互變異構體數量：6

6、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：221

7、   重原子數量：62

8、   表面電荷：0

9、   復雜度：1790

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：11

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

性質與穩定性

如果遵照規格使用和儲存則不會分解，未有已知危險反應。

貯存方法

棕色玻璃瓶閉光密封包裝。貯存于低溫干燥處。

合成方法

1.紫杉醇的制造方法有三種。第一種是合成法，第二種是細菌培養法，第三種是從紅豆杉中直接分離制取。前兩種方法雖已取得重大研究成果，但均未實現產業化，目前從天然或栽培的紅豆杉中分離仍是生產紫杉醇的主要途徑。其分離過程一般是甲醇或乙醇浸出(或超離界提取)→己烷脫酯→二氯甲烷或氯仿萃取得粗提物→多次硅膠柱層析→制備性HPLC、TLC、HSCCC純化→重結晶得產品。由于硅膠柱層析很難將紫杉醇與另一衍生物Cephalomannine分開且產品收率低，Kingston等人采用O3選擇性氧化Cephalomannine分子中的烯鍵，然后再經硅膠柱層析將紫杉醇純化。近年來，采用高分子樹脂進行紅豆杉粗提物的脫色及分離取得很大進度，克服了原各種分離方法收率低、產量小、成本高、生長周期長等問題。

2.       7-三乙基硅烷10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ的制備

在反應瓶中加入10-脫乙?？ò屯あ?.0g(1.8mmol)和無水吡啶100ml,攪拌溶解,在通N2保護下,緩慢滴加三乙基氯硅烷6.7ml(6.0g,40mmol),滴畢#反應液呈黃色#降溫至0oC,于0oC下攪拌反應24h.加乙酸乙酯200ml和水200ml,充分攪拌后靜置分層,分取有機層,用飽和硫酸銅溶液(300ml×3),洗滌,直至將過量的吡啶全部除去,用水100ml洗滌,再用飽和NaCl水溶液100ml洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,濃縮剩余物經230~400目硅膠-60(Merck)柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇(體積比99:1)洗脫#得化合物7-三乙基硅烷10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ1.12g,收率79%,mp256~257 oC(二氯甲烷/戊烷).

3.       7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ的制備

在反應瓶中加入化合物7-三乙基硅烷10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ1.0g(1.5mmol)和無水吡啶43ml,降溫至0oC,攪拌滴加乙酰氯0.6ml,滴畢,仍在0oC下繼續攪拌反應20h.加乙酸乙酯和水各50ml,充分攪拌,靜置分層,用乙酸乙酯(30ml×2)提取水相,合并有機相,用飽和硫酸銅溶液洗滌至吡啶完全除去,然后依次序用水洗、飽和氯化鈉溶液洗滌. 無水NaSO4干燥,過濾,將濾液減壓濃縮,濃縮剩余液經230~400目硅膠-60(Merck)柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/甲醇(體積比99:1)],得7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.03g, 收率86%,mp253~254oC(二氯甲烷/戊烷).

4.       [2aR-[2aα,4β, 4aβ, 6β,9α-(αR*, βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(苯甲酰氨基)-α-羥基苯丙酸6,12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,11-二羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環癸并[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環-9-基酯(紫杉醇)的合成

在反應瓶中加入化合物7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.0g(1.4mmol)和無水甲苯70ml, 攪拌溶解, 再在攪拌下加入N-苯甲酰-(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸[N-benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserine]1.3g(4.6mmol),再加入碳化雙(環己基亞胺)DCC470mg(4.5mmol),攪拌反應5min,后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)350mg(2.8mmol)攪拌4min, 加熱至75oC,攪拌反應10h.冷卻至室溫,用適量乙酸乙酯稀釋,靜置分層,分取有機層,依次用飽和NaHCO3水溶液洗3次,用水洗2次用飽和NaCl水溶液洗滌2次,然后用無水Na2SO4干燥,過濾,將濾液減壓濃縮,剩余濃縮液經硅膠柱色譜純化,得C-7保護的紫杉醇衍生物,將其溶于預先冷至0oC的含0.5%鹽酸的乙醇溶液62ml中,于0oC下通N2保護攪拌30h(用TLC跟蹤確認衍生物完全消失,反應即達終點,停止反應).反應液用乙酸乙酯450ml稀釋,攪拌均勻后,用水洗滌,靜置分層.分取有機層,再用水洗滌5次,用飽和NaCl水溶液洗滌2次,然后用無水Na2SO4干燥,過濾,將濾液減壓濃縮,經硅膠[230~400目硅膠-60(Merck)]柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/甲醇(體積比90:10)],得含目的產物的洗脫液經后處理后的產物,再將其用含水甲醇結晶,得9..mg,收率89%,mp194~195 oC.

用途

1.可用于治療轉移性卵巢癌及乳腺癌；也用于治療小細胞和非細胞肺癌、宮頸癌、抗化療白血病等。

2.本品為一種抗癌新藥.它對難治的晚期轉移性卵巢癌或乳腺癌有良好的抗癌活性,對小細胞和非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、頭頸部癌等也有一定的活性.作用機理是促使細胞內形成穩定的微管束,以干擾細胞周期后的G2有絲分裂,并抑制其細胞復制.主要用于治療晚期卵巢癌和乳腺癌,也用于治療鱗狀細胞癌、頭頸部癌和黑色素瘤.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：有害

安全標識：S22 S26 S45 S36/S37/S39

危險標識：R40 R41 R62 R68 R37/38 R42/43

文獻

【1】 Merck Index.13th:7052. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:981-982. 【3】 Manfredi J J,et al. Pharmacol Ther,1984,25:83-125. 【4】 Horwitz S B,et al.Ann N Acad Sci,1986,466:733-744. 【5】 Horwitz S B.Trends Pharmacol Sci,1992, N Acad Sci,13:134-136. 【6】 Sem Oncol,1993,20(Suppl3):1-60. 【7】 Runowicz C D,et al.Cancer,1993,71:1591-1596. 【8】 Holton R A,et al.J Am Chem Soc,1988,110:6558. 【9】 Holton R A,et al.J Am Chem Soc,1994,116:1597,1599. 【10】 Nicolaou K C,et al.Nature,1994,367:630-632. 【11】 陳沖等.中國醫藥工業雜志,1997,28:375-376. 【12】 Denis J N,et al.J Am Chem Soc,1988,110:5917-5919. 【13】 岳琴等.藥學學報,1996,31:911-917. 【14】 Chmurny G N,et al.J Nat Prod,1992,55:414-423. 【15】 閻家麒等.中國醫學工業雜志,1996,27:455-457. 【16】 王九一等.中國藥物化學雜志,1999,9:56-58.

備注

暫無

表征圖譜