多烯紫杉醇 Docetaxel

編號系統

CAS號：114977-28-5

MDL號：MFCD00800737

EINECS號：暫無

RTECS號：DA4172750

BRN號：暫無

PubChem號：24845209

物性數據

1.      性狀：白色粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點（oC）：186-192

5.      沸點（oC,常壓）：未確定

6.      沸點（oC，2mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：-36

10.   自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：不溶于水,溶于甲醇等.

毒理學數據

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、摩爾折射率：205.24

2、摩爾體積（cm³/mol）：585.7

3、等張比容（90.2K）：1670.8

4、表面張力（dyne/cm）：66.2

5、介電常數：無可用的

6、極化率（10^-24cm³）：81.36

7、單一同位素質量：807.346605 Da

8、標稱質量：807 Da

9、平均質量：807.8792 Da

計算化學數據

1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：1.6

2、   氫鍵供體數量：5

3、   氫鍵受體數量：14

4、   可旋轉化學鍵數量：13

5、   互變異構體數量：18

6、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：225

7、   重原子數量：58

8、   表面電荷：0

9、   復雜度：1660

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：11

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

性質與穩定性

常溫常壓下穩定，避免與強氧化劑接觸。

貯存方法

密封儲存，儲存于陰涼、干燥的庫房。

合成方法

半合成以從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L．，Taxaceae的針葉中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ為原料，10-deacetylbaccatin Ⅲ經酰化可得化合物(I)。
苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二環己基碳化二亞胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氬氣下于70℃攪拌15h。冷卻，過濾，濾餅用甲苯洗。洗液和濾液合并，減壓濃縮。往殘液中加入二氯甲烷，用2%鹽酸水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩下的1g殘物用柱層析提純，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脫，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
N-氯-N-鈉氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)和硝酸銀(91.4mg，0.54mmo1)或其它金屬鹽在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，攪拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml四氧化鋨和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室溫或4℃，避光攪拌24h。過濾，往濾液中加入0.22mmol亞硫酸氫鈉(2.5%水溶液)，攪拌3h。用二氯甲烷提取反應液，提取液干燥，濃縮。用制備薄層層析來分離，以7：3的乙醚-己烷洗脫，得到化合物(Ⅲ)及其異構體，化合物(Ⅲ)的收率可達25%。以硝酸汞來代替硝酸銀可提高收率。

化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg鋅粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反應2h。過濾，濃縮，以乙酸乙酯提取。用層析提純，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脫，得產物，收率90%。

(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸乙酯的制備

在反應瓶中加入丙酮/水(體積比9:1)100ml、100mg/L的OsO4 51μ(0.02mmol)和配體(QN)2PHAL77mg(0.01mmol), 攪拌10min, 再加入N-甲基- N-氧嗎啉1.76g(15mmol)、反式肉桂酸乙酯10g(15mmol),降溫至0oC,在該溫度下攪拌反應24h.將反應液減壓蒸去丙酮,水層用乙醚(50ml×2)提取,合并乙醚層,用無水NaSO4干燥過夜.抽濾,濾液減壓蒸去乙醚,得粗品,用溶劑洗去雜質,得純品(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸乙酯2.00g,收率95%,ee為99%.

(2R,3R)-3-苯基-2,3-環氧丙酸乙酯的制備

在反應瓶中加入上步產物(2R,3S)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸乙酯2.10g(10mmol)、CH2Cl15ml、吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS)20mg,和原甲酸三乙酯1.5ml.在室溫攪拌20min.減壓蒸去溶劑,剩余物用CH2Cl2溶解,攪拌下滴加乙酰溴(CO3COBr)90μl,在室溫繼續攪拌30min.蒸除反應液中溶劑,剩余的黃色油狀物用甲醇35ml溶解,加入無水K2CO31.8g,室溫下攪拌1.5h.接將反應液傾入飽和的NH4Cl水溶液70ml中.然后用(50ml×3)提取#合并提取液,減壓蒸除溶劑,得黃色油狀物(2R,3R)-3-苯基-2,3-環氧丙酸乙酯1.63g,收率85%.

(2R,3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸乙酯的制備

在反應瓶中加入上步產物(2R,3R)-3-苯基-2,3-環氧丙酸乙酯1.92g(10mmol)、疊氮化鈉(NaN3)3.23g(49.69mmol)、甲酸乙酯8ml和甲醇/水(體積比8:1)混合液45ml,升溫至50oC,于50oC攪拌反應40h,將反應液中甲醇蒸除,水層用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并提取液,用無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮至干,得淡黃色油狀物(2R,3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸乙酯2.23g,收率95%,不需進一步純化,直接用于下步反應.

(2R,3S)-2-羥基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯的制備

在反應瓶中加入4.4~5.0ml乙酸乙酯和10%(質量分數)Pd/C219mg,再在N2保護下加入化合物(2R,3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸乙酯[2.35g(10mmol)]的乙酸乙酯(16ml)溶液和二叔丁基二碳酸酯[(Boc)2O]2.62g(12mmol)H2置換N2,然后在H2氣氛下于室溫常壓氫化反應48h.過濾,用少量乙酸乙酯洗濾渣,抽干,合并洗液和濾液,減壓蒸除溶劑,得白色固體針狀晶體(2R,3S)-2-羥基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯2.87g,收率90%,mp128~129oC.

(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環-5-甲酸的制備

在反應瓶中加入上步產物(2R,3S)-2-羥基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯3.09g(10mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS)23g(0.10mmol)的甲苯10ml溶液,攪拌升溫至80oC在N2保護下滴加對甲氧基苯甲醛4.74g(100mmol)與甲苯40ml混合液,滴畢,繼續攪拌反應1h.TLC跟蹤確認反應完全后,減壓蒸除反應液中溶劑,得淡黃色油狀物.將其轉移至另一單口瓶中,加甲醇50ml,將混合物充分振搖均勻后,滴加1mol/LNaOH水溶液10ml,室溫下攪拌1h.減壓蒸除甲醇,補加蒸餾水5ml,用乙醚(35ml×2)洗滌水相,水相用1mol/L鹽酸酸化至pH1, 用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并有機相,無水NaSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑得微黃色固體,用少量正己烷洗滌固體,過濾抽干,干燥#得白色固體(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4'-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環-5-甲酸3.67g, 收率92%,mp132 oC.

中間體的合成[側鏈與母環---即從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L,Taxaceae的針葉中提取得的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ的連接]在反應瓶中加入上步產物(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環-5-甲酸0.44g(1.1mmol)、10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ0.9g(1.0mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)40mg(0.33mmol)和二環己基碳二亞胺(DCC)0.21g(1.0mmol)然后加入甲苯20ml,攪拌溶解,于25 oC攪拌反應30min.將反應液用蒸餾水(10ml×2)洗滌,無水NaSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得微黃色油狀物,為側鏈與母環相連接的粗品中間體的合成[側鏈與母環---即從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L,Taxaceae的針葉中提取得的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ, 無需進一步純化,直接用于下一步反應.

中間體的制備(脫縮醛保護基)

在反應瓶中加入上步產物中間體的合成[側鏈與母環---即從歐洲紫杉屬樹木Taxus baccata L,Taxaceae的針葉中提取得的10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ油狀物(一批量)、對甲基苯磺酸(PTSA)0.21g(1.2mmol)和甲醇25ml,在室溫攪拌反應4h.停止反應.減壓蒸除溶劑,得淡黃色固體,將該固體用乙酸乙酯20ml溶解,蒸餾水10ml洗滌,再用碳酸鈉水溶液(飽和的)10ml洗滌,無水NaSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得淡黃色油狀物脫縮醛保護基粗品, 直接用于下一步反應.

(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環十二[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環/E/基酯(多烯紫杉醇)的合成在反應瓶中加入中間體脫縮醛保護基一批量和乙酸乙酯10ml,攪拌溶解#加入冰醋酸2ml和稀鹽酸處理的鋅粉2.61g(40mmol)在30oC水浴保溫下攪拌反應3h.反應畢#過濾#濾渣用少量乙酸乙酯洗滌,抽干,合并洗液和濾液,減壓蒸除溶劑,剩余物進行硅膠柱色譜純化[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比4:1)],經后處理得白色固體(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環十二[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環/E/基酯(多烯紫杉醇)0.56g,從化合物(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜戊環-5-甲酸到(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環十二[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環/E/基酯(多烯紫杉醇)三步收率為64%,mp170~172 oC(含結晶水).

用途

1.抗腫瘤植物藥,用于轉移性乳腺癌和非小細胞肺癌;抗癌藥,用于子宮癌。

2.本品為抗腫瘤藥,它通過在細胞循環中期抑制癌細胞的分裂而起到抗腫瘤作用,其作用機理與臨床上使用的Taxoid、Paclitaxed十分相似,但對細胞作用存在細胞學上的差異.臨床用于治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和直腸癌等.

安全信息

危險運輸編碼：UN 1544 6.1/PG 3

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:3431. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:975. 【3】 Cortes J E,et al.J Clin Oncol,1995,13:2643-2655. 【4】 Ringel I,et al.J Natl Cancer Inst,1991,83:288. 【5】 Bissery M C,et al.Cancer Res,1991,51:4845. 【6】 Burris H,et al.J Clin Oncol,1993,11:950. 【7】 Nicolaou K C,et al.Angew Chem Int Ed Engl,1994,33:15-14. 【8】 姚和際.中國制藥信息,2001,17:29-30. 【9】 Liang Jing-yu,et al.J Org Chem.,1999,64:1814-1822. 【10】 EP,253738.1988. 【11】 US,4814471.1989. 【12】 Mangatai L,et al.Tetrahedrom,1989,45:4177. 【13】 Denis J N,et al.J Org Chem,1991,56:6939. 【14】 Iwao Ojima,et al. Tetrahedrom,1996,52:209-224. 【15】 Commercon A,et al. Tetrahedrom Lett,19921,33:5185-5188. 【16】 Denis J N,et al.J Org Chem,1990,55:1957-1959. 【17】 Jin Ying,et al.Chinese J Chem,2005,23:326-329. 【18】 Sharpless K B,et al.J Org Chem,1992,57:2768-2771. 【19】 王力元等.化工科技,2003,11:1-6. 【20】 周學良主編.精細化工產品手冊:藥物.北京:化學工業出版社,2003:242-244. 【21】 景臨林等.中國藥物化學雜志,2006,16:292-295. 【22】 [法]卡米爾?喬治?維爾穆特主編.創新藥物化學.遲玉明主譯.廣州:廣東世界圖書出版公司,2005:128.

備注

暫無

表征圖譜