洛沙坦鉀 Losartan Potassium

編號系統

CAS號：124750-99-8

MDL號：MFCD02092704

EINECS號：暫無

RTECS號：NI6755100

BRN號：5845770

PubChem號：暫無

物性數據

1.        性狀：亮黃色固體。

2.         密度（g/mL,20℃）：未確定

3.         相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.         熔點（oC）：183.5~184.5

5.         沸點（oC,常壓）：未確定

6.         沸點（oC,KPa）：未確定

7.         折射率：未確定

8.         閃點（oC）：未確定

9.         比旋光度（o）：未確定

10.      自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.      蒸氣壓（Pa,20oC）：未確定

12.      飽和蒸氣壓（KPa,20oC）：未確定

13.      燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.      臨界溫度（oC）：未確定

15.      臨界壓力（KPa）：未確定

16.      油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.      爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.      爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.     溶解性：未確定

毒理學數據

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、摩爾折射率：無可用的

2、摩爾體積（cm³/mol）：無可用的

3、等張比容（90.2K）：無可用的

4、表面張力（dyne/cm）：無可用的

5、介電常數：無可用的

6、極化率（10^-24cm³）：無可用的

7、單一同位素質量：460.118069 Da

8、標稱質量：460 Da

9、平均質量：461.001 Da

計算化學數據

1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：

2、   氫鍵供體數量：1

3、   氫鍵受體數量：6

4、   可旋轉化學鍵數量：8

5、   互變異構體數量：2

6、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：77.7

7、   重原子數量：31

8、   表面電荷：0

9、   復雜度：526

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：0

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：2

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.       戊脒鹽酸鹽的制備

在反應瓶中加入戊腈30g(0.361mol)和無水甲醇12g(0.375mol),攪拌溶解,在冰鹽浴冷卻下,通入干燥的HCl氣體至增加質量18g,加蓋瓶塞,側瓶頸接無水CaCl2干燥管,放置5天,得白色結晶亞氨酯.將亞氨酯用無水甲醇溶解,加入用氨飽和的無水甲醇溶液(NH4濃度不低于9%),室溫攪拌6h.抽濾,濾餅為生成的NH4Cl,棄去,濾液蒸除溶劑后得戊脒鹽酸鹽15g,收率30.4%(從戊腈計兩步收率).該品冷卻時結晶#常溫時融化.戊脒鹽酸鹽冷卻時結晶成苦味酸鹽,在乙酸乙酯中重結晶#得黃色針狀結晶,mp192~193oC.

2.       2-丁基-5-羥甲基咪唑的制備

在反應瓶中加入戊脒鹽酸鹽5.2g(38mmol)和無水甲醇25ml,攪拌下通入NH3,使其反應液增重6g,加入二羥丙酮3.8g(42mmol)的無水甲醇20ml溶液.將其加進高壓釜,室溫攪拌1h.升溫至40oC,在該溫度攪拌45min,升溫至70oC,在70oC攪拌反應6h.冷卻,減壓蒸除溶劑,剩余物中加入適量乙腈,加熱至沸,然后傾倒出乙腈溶液,重復操作幾次,將殘留的氯化銨棄去,合并乙腈溶液,濃縮至干,剩余物用乙酸乙酯溶解后,用硅膠柱色譜純化,乙酸乙酯洗脫,目的物組分流出液經濃縮后,得黃色油狀物,用乙酸乙酯/石油醚(bp60~90oC)結晶,得2-丁基-5-羥甲基咪唑3.8g,為淺黃色固體,mp86~88 oC,收率70%.

3.       2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑的制備

在反應瓶中加入2-丁基-5-羥甲基咪唑1g(7mmol)、無水THF10ml,攪拌溶解#再加入N-氯代丁二酰亞胺(NCS)1g(7mmol),在40 oC攪拌反應1h.蒸除溶劑#加入乙酸乙酯和水混合液(1:1,質量比),充分振搖,靜置分層,分出乙酸乙酯層,無水NaSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物用石油醚(bp60~90)研磨,得白色固體2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑0.7g,收率57%,mp138~140 oC.

4.       2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備

在反應瓶中加入2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑50g(265mmol)和冰乙酸150ml,攪拌溶解,于25o攪拌滴加1mol/L硝酸鈰銨水溶液595ml(595mmol),滴加時控制反應液溫度25~30oC,滴畢,在25oC攪拌反應3h.將反應混合物冷至0oC,加入50%NaOH水溶液210ml,產生沉淀,調至Ph6,靜置后過濾,干燥得2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑38.1g,收率77%,mp92.5~93.5oC.

5.       4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)惡唑啉的制備

在反應瓶中加入2-甲氧基苯甲酸(按文獻[8~10]的方法制備)30g(0.20mol)和氯化亞砜50ml(81.9g,0.69mol),在20oC攪拌反應18h.在真空下蒸除過量的氯化亞砜,粗品2-甲氧基苯甲酰氯,其真空蒸餾,集81~83oC/93.33Pa餾分,2-甲氧基苯甲酰氯32g,收率95%,為無色液體,于下步反應.

在反應瓶中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇20g(0.224mol)和二氯甲烷100ml,攪拌下冷至0 oC,滴加2-甲氧基苯甲酰氯17g(0.100mol)溶于二氯甲烷50ml的溶液,滴畢,升至20oC攪拌反應2h.減壓蒸除溶劑,剩余物加水稀釋,析出固體,過濾,濾餅用水洗,干燥,得白色固體20.5g,該產品為粗制酰胺中間體.

在反應瓶加入上述酰胺中間體20.5g(0.092mol)和氯化亞砜22ml(36g,0.302mol),于25oC攪拌反應1h.將反應液倒入乙醚中,析出的固體過濾收集,用乙醚洗滌,干燥.然后將其溶于水中,用1mol/LNaOH水溶液調至pH10, 用乙醚提取數次,合并有機相,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液真空下濃縮,得4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)惡唑啉18.0g,收率88%[從2-甲氧基苯甲酰氯計]mp70~72oC].

6.       4,4-二甲基-2-(4’-甲基聯苯-2-基)惡唑啉的制備

在無水干燥反應瓶中加入無水THF200ml和鎂屑2.50g(0.103mol),在N2保護下,于20oC攪拌下滴加4-溴甲苯13ml(0.106mol) ,滴畢,攪拌反應直至鎂屑全部溶解(約1h),得對甲苯基溴化鎂溶液.

在反應瓶中加入4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)惡唑啉10.0g(48.7mmol)和無水THF100ml,攪拌溶解,于20oC滴加上述對甲苯基溴化鎂溶液,加畢,在20oC攪拌反應2h.將反應混合物倒入飽和的NH4Cl水溶液中,形成的乳濁液用乙酸乙酯提取,有機相用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得油狀物粗品,經硅膠柱色譜純化,用35%的乙酸乙酯/己烷洗脫,經后處理得4,4-二甲基-2-(4’-甲基聯苯-2-基)惡唑啉11.8g,收率91%,為無色液體.

7.       2-氰基-4’-甲基聯苯的制備

在反應瓶中加入4,4-二甲基-2-(4’-甲基聯苯-2-基)惡唑啉243.2g(0.917mol)和吡啶975ml,于10oC攪拌下滴入POCl3 172ml(1.84mol),在滴加過程中控制內溫不超過15oC.滴畢,升溫至100oC,在該溫度攪拌反應3h.冷至室溫,加水終止反應,得到的乳濁液用乙酸乙酯提取,有機相合并,用水洗,用10%CuSO4水溶液洗和用飽和食鹽水洗,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,剩余物用庚烷重結晶,得無色針狀結晶2-氰基-4’-甲基聯苯169.6g,收率96%,mp48.0~49.5oC.

8.       N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基聯苯-2-基)-四氮唑的制備

在反應瓶中加入2-氰基-4’-甲基聯苯9.0g(46.6mmol)、三丁基氯化錫16.4g(50.4mmol)、疊氮化鈉30g(46.2mmol)和甲苯35ml,攪拌回流70h.加入甲苯30ml稀釋,并冷至20oC.再加入10mol/LNaOH水溶液5.5ml(55mmol)和三苯基氯甲烷13.5g(48.4mmol),在20oC攪拌反應3h.向反應液加入蒸餾水35ml和庚烷70ml,冷至0oC攪拌1.5h.將漿狀物過濾,固體用水洗和庚烷/甲苯(1:1)洗滌,抽干,得粗制品N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基聯苯-2-基)-四氮唑,將其溶于二氯甲烷,然后依次用0.4mol/L NaOH水溶液、水和飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基聯苯-2-基)-四氮唑15.1g,收率68%,mp163~166oC.

9.       N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)聯苯-2-基]-四氮唑的制備

在反應瓶中加入N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基聯苯-2-基)-四氮唑31.0g(65mmol)、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)11.50g(65mmol)和四氯化碳390ml,攪拌回流3h.冷至40oC,過濾,濾液真空濃縮回收溶劑,得到N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)聯苯-2-基]-四氮唑粗品,粗品不需進一步純化,可用于下步反應.將粗品加入二異丙醚搗碎研磨,得到N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)聯苯-2-基]-四氮唑純品33.10g,收率92%,為類白色固體,mp135~138 oC.

10.    2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑的制備

在反應瓶中加入2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑3.27g(17.5mmol)、N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)聯苯-2-基]-四氮唑10.73g(19.3mmol)、K2CO3 4.83g(35mmol)和DMF100ml,在25 oC攪拌反應24h.過濾,濾液減壓濃縮,

剩余物加水稀釋,用乙酸乙酯提取,合并有機相,用水洗)飽和鹽水洗,無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮,濃縮液經硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯/甲苯洗脫,經后處理得2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑5.69g,收率49%.

11.    2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑的制備

在反應瓶中加入2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑3.57g(21mmol)、四丁基溴化磷0.71g(21mmol)、10mol/LNaOH水溶液4.2ml(42mmol)、水15ml和二氯甲烷70ml,攪拌下加入N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)聯苯-2-基]-四氮唑11.65g(21mmol)溶于二氯甲烷100ml的溶液,于25oC攪拌反應24h.向反應混合物加入硼氫化鈉(NaBH4)0.79g(21mmol),再繼續攪拌反應24h.加水200ml,靜置分層,分出有機相,用水(200ml×2)洗,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得黃色玻璃狀固體2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑13.3g,用硝基甲烷重結晶,得2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑精品類白色粉末7.52g,收率54%,mp167~169oC.

12.    氯沙坦鉀的合成

在反應瓶中加入化合物2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑9.20g(13.8mmol)、10%鹽酸100ml和THF200ml,于25oC攪拌反應4h.加入過量的10%NaOH水溶液(約100ml)減壓蒸除溶劑,剩余物用水溶解,過濾除去副產物三苯甲醇,濾液用鹽酸調至Ph3,析出沉淀,過濾收集沉淀,得氯沙坦粗制品,重結晶后得氯沙坦氯沙坦鉀5.18g,收率89%,mp183.5~184.5oC.

用途

本品是第一個強力)選擇性的非肽類血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)、AT1受體拮抗劑.為口服抗高血壓藥.臨床應用于中度、輕度高血壓患者,口服氯沙坦鉀50~100mg/天,降壓效果顯著;重度高血壓患者,需與利尿藥物或其他抗高血壓藥物合用.應用本品沒有ACE抑制劑產生的咳嗽副作用.與鈣通道阻滯劑不同,本品不引起踝關節水腫、頭痛和心動過速.另有報道,本品用于心衰的治療也在臨床研究中.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:5604. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:522. 【3】 US,4355040.1982. 【4】 EP,043159Az.1990. 【5】 Dziuron P,et al.Arch Pharm,1974,307:470. 【6】 US,4340598.1982. 【7】 Carni D J,et al.J Med Chem,1991,34:2525-2547. 【8】 Engley M.Annalender Chemine,1915,408:212. 【9】 Dippy J F J,et al.J Chem Soc,1937:1426. 【10】 Dippy I M,Terahedrom Lett,1981,22:1013. 【11】 韓長日等.中國醫藥工業雜志,1991,22:320. 【12】 Meyers A I,et al.J Am Chem Soc,1975,97:7383. 【13】 EP,253310.1988. 【14】 US,5138069.1992. 【15】 周偉澄主編.高等藥物化學選論.北京:化學工業出版社,2006:299. 【16】 MchIntyre M,et al.Pharmacol Ther,1997,74:181-194. 【17】 Wong P C,et al.Am J Hypertens,1991,4:271s-353s.

備注

暫無

表征圖譜