利托那韋 Ritonavir

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：155213-67-5

MDL號(hào)：暫無

EINECS號(hào)：暫無

RTECS號(hào)：暫無

BRN號(hào)：暫無

PubChem號(hào)：暫無

物性數(shù)據(jù)

1.      性狀：結(jié)晶體

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對(duì)蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點(diǎn)（oC）：120-122

5.      沸點(diǎn)（oC,常壓）：未確定

6.      沸點(diǎn)（oC  3mm）：未確定

7.      折射率：未確定

8.      閃點(diǎn)（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點(diǎn)或引燃溫度（oC）：不適用的

11.   蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：未確定

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

暫無

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:6

2.氫鍵供體數(shù)量:4

3.氫鍵受體數(shù)量:9

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:18

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:16

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積202

7.重原子數(shù)量:50

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:1040

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:4

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

生產(chǎn)方法1：化合物(Ⅰ)溶于二氯甲烷，在-15℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入化合物(Ⅱ)和三乙胺的二氯甲烷溶液，攪拌2h，得到的混合液中含化合物(Ⅲ)，直接用于下步反應(yīng)。

往上述反應(yīng)液中緩慢加入三乙胺，在-15～-13℃，將得到的混合液加到三光氣的二氯甲烷溶液中，反應(yīng)1.5h。緩慢加入化合物(Ⅳ)的二氯甲烷溶液，反應(yīng)1h。加入水，分出有機(jī)層，用10%檸檬酸水溶液洗，濃縮。剩余物用硅膠提純，得化合物(V)，以化合物(I)計(jì)的收率為38%。

化合物(V)溶于乙酸，在鈀催化下氫化。過濾，減壓濃縮。剩余物溶于水，用氫氧化鈉調(diào)至Ph=8。用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗后，減壓濃縮，得到化合物(Ⅵ)，直接用于下步反應(yīng)。

將化合物(Ⅶ)溶于乙酸乙酯，加入碳酸氫鈉水溶液，反應(yīng)后分層。將分出的有機(jī)層加到化合物(Ⅵ)的乙酸乙酯溶液，在60℃反應(yīng)12h。濃縮，加入氨水，攪拌1h。分出有機(jī)層，分別用10%碳酸鉀和氯化鈉水溶液洗。減壓濃縮，剩余物用硅膠提純，得瑞托那韋，以化合物(V)計(jì)的收率為27%。

方法2：

推薦文獻(xiàn)[8]方法.

(1).化合物039-3的制備

在反應(yīng)瓶中加入胺化合物039-1(由文獻(xiàn)[9]方法制備,它為立體異構(gòu)體混合物,其比例為80:3.3:2.1:1.9)15g(32.282mmol)和二氯甲烷60ml,攪拌溶解,在N2保護(hù)下降溫至-15 oC ,攪拌加入化合物Val-NCA(039-2)6.9g(48.547mmol),緊接著滴加三乙胺[4.5ml(32.283mmol)]的二氯甲烷(48ml)溶液,于25min滴加完,滴畢,將混合物于-15~-13 oC 攪拌反應(yīng)2h(反應(yīng)2h后用HPLC跟蹤,分析出胺039-3含量為70.2%,原料含量4.3%).反應(yīng)畢,未經(jīng)進(jìn)一步純化,將該反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng).

(2) 化合物039-5的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步制備的含胺化合物039-3的反應(yīng)液一批量(32.282mmol),再慢慢加入三乙胺26ml(18.654mmol).在另一反應(yīng)瓶中加入二(三氯甲基)碳酸酯(BTC;三光氣)3.5g(11.794mmol)和二氯甲烷65ml,攪拌降溫至-15~-13 oC,在該溫度下將上述混合液轉(zhuǎn)至該反應(yīng)瓶中.在同溫度下將反應(yīng)混合物攪拌反應(yīng)1.5h[反應(yīng)1.5h后用HPLC(在叔丁胺中)分析檢測(cè)結(jié)果:原料胺化合物039-3含量為0.41%;中間體異氰酸酯含量為61.3%].反應(yīng)達(dá)終點(diǎn)后,將化合物039-4 5.5g(32.282mmol)、三乙胺6.9ml(49.504mmol)溶于二氯甲烷52ml混合液于20min內(nèi),同溫度下攪拌加至上述反應(yīng)混合物中,加畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h.反應(yīng)達(dá)終點(diǎn)后加水97ml,攪拌充分后靜置分層.分取有機(jī)相,用10%檸檬酸水溶液洗滌,通過硅藻土過濾,濾液濃縮,得粗制脲化合物039-5,將粗品039-5經(jīng)硅膠柱快速色譜純化[洗脫劑:甲苯/乙酸乙酯(6:4

)].純的039-5 9.4g,兩步總收率38%.注:加入化合物039-4反應(yīng)1h后,用HPLC分析:胺化合物039-3含量7%,而脲化合物039-5含量54%.)

(3)化合物039-6的制備

在加氫釜中(微型釜,配電磁攪拌或振搖攪拌)加入上步制備的化合物039-5 3.5g(4.605mmol)和乙酸31ml,攪拌加入Pd(OH)2/C催化劑5.25g,用N2置換釜內(nèi)空氣3次,用H2置換凈N2后充H2(壓力4~4.5bar)進(jìn)行氫化反應(yīng),反應(yīng)溫度控制在78~82 oC.攪拌氫化反應(yīng)5h[反應(yīng)5h后取樣分析(HPLC法):039-6 52%;單芐基衍生物9.3%]后,將反應(yīng)液過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得到的粗品用水35ml溶解,用NaOH調(diào)至pH8,用二氯甲烷(15ml*2)提取,分取有機(jī)層,用水10ml洗滌,有機(jī)相在減壓下蒸除溶劑,得到化合物039-6 1.8g(游離堿),未經(jīng)進(jìn)一步純化,直接用于下步反應(yīng)(用HPLC法對(duì)其分析:游離堿胺化合物039-6 54%;單芐基衍生物6%).

(4).(5S,8S,10S,11S)-10-羥基-2-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)(039)的合成

在反應(yīng)瓶中加入化合物039-7的鹽酸鹽1.28g (4.03mmol)、乙酸乙酯31ml,攪拌溶解,再加入NaHCO3 370mg(4.40mmol),攪拌片刻,待固體全溶后靜置分層,分取有機(jī)相備用.

在另一反應(yīng)瓶中加入上步制備的化合物039-6 1.8g(3.10mmol),再加乙酸乙酯適量溶解,然后將上述制備的039-7的乙酸乙酯溶液加到化合物039-6的乙酸乙酯溶液中,攪拌升溫至60 oC ,該溫度下保溫反應(yīng)12h.將反應(yīng)液濃縮,濃縮液加入氨水,然后攪拌反應(yīng)1h.出有機(jī)層,有機(jī)層用10%NaHCO3水溶液(5ml*3)洗滌,再用飽和食鹽水5ml洗滌,減壓蒸除溶劑,剩余物為039粗品,將其用硅膠柱快速色譜純化[洗脫劑:乙酸乙酯],標(biāo)準(zhǔn)后處理,得039純品900mg,兩步收率為27%(以化合物039-5計(jì)).

 

用途

本品為抗病毒藥,具有口服生物利用度高、體外氧化代謝緩慢、抗病毒活性強(qiáng)等特點(diǎn)。它對(duì)HIV-I蛋白酶具有抑制作用，其抗HIV蛋白酶作用比其母體化合物A-80987強(qiáng)10倍，抗純化的重組HIV蛋白酶K1值15pmol/L.本品對(duì)已產(chǎn)生艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶藥物的耐藥性患者也有一定療效.臨床上本品單獨(dú)使用或與其他核苷類藥物配伍用于治療晚期和非進(jìn)行性艾滋病,且毒性小,耐受性好.

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無

安全標(biāo)識(shí)：暫無

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無

文獻(xiàn)

[1] Merck Index. 13th :8321 [2] Kempf D J,et al.Proc Nat Acad Sci USA,1995,92:2484. [3] Lea A P,et al.Drugs,1996,52:541-546. [4]Nachman S A,et al.J Am Med Assoc,2000,283:492. [5] 羅明生主編，現(xiàn)代臨床藥物大典。成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2001-151. [6]WO,9414436.1994. [7]US,5541206.1996. [8] WO,0121603.2001. [9] Haight A R,et al. Org Proc Rec Develop,1999,3:94-100. [10]US,5484801.1995. [11]WO,9520384.1995 [12]EP,674513.1995. [13]WO,9800393.1998. [14]WO,9911636.1999. [15]WO,9854122.1998. [16]周偉澄主編，高等藥物化學(xué)選輪。北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：188.

備注

暫無

表征圖譜