阿司咪唑 Astemizole

編號系統

CAS號：68844-77-9

MDL號：暫無

EINECS號：272-441-9

RTECS號：DD8968000

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.       性狀：白色結晶。

2.       密度（g/mL,25/4℃）：未確定

3.       相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.       熔點（oC）：172.9

5.       沸點（oC,常壓）：未確定

6.       沸點（oC,5.2kPa）：未確定

7.       折射率：未確定

8.       閃點（oC）：未確定

9.       比旋光度（o）：未確定

10.    自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.    蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

12.    飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：未確定

13.    燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.    臨界溫度（oC）：未確定

15.    臨界壓力（KPa）：未確定

16.    油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.    爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.    爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.    溶解性：幾乎不溶于水。

毒理學數據

急性毒性LD50大鼠(mg/kg):>2560口服。

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、   摩爾折射率：133.94

2、   摩爾體積（cm³/mol）：379.8

3、   等張比容（90.2K）：981.0

4、   表面張力（dyne/cm）：44.5

5、   極化率（10^-24cm³）：53.09

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:8

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積42.3

7.重原子數量:34

8.表面電荷:0

9.復雜度:599

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

遠離氧化物。

貯存方法

存放在密封容器內，并放在陰涼，干燥處。儲存的地方必須遠離氧化劑。

合成方法

化合物(I)和碘甲烷在乙醇中回流8h，環合得到化合物(Ⅱ)。再水解脫去酯基，得到化合物(Ⅲ)。用對甲氧基苯乙基溴進行N-烷基化，得化合物(Ⅳ)。再用對氟芐基溴烷基化，得阿司咪唑。

1.       1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮的制備

在反應瓶中加入2-羥基苯并咪唑5.0g(37.3mmol)和NaH 1.6g(53mmol)(NaH含量大約為80%,浸入礦物油中)的DMF 100ml的懸浮液.加畢.在60oC.(最好有N2保護)攪拌反應1h.再加入4-氟芐基氯(FBC)5.4g(37mmol),加熱(60oC)攪拌反應5.5h.冷卻至室溫后加入冰水700ml,用二氯甲烷(500ml×2)提取.有機層用食鹽水洗.無水Na2SO4干燥.過濾.濾液減壓濃縮.剩余物用石油醚析晶.得1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮固體8.0g,為無色結晶mp178~179oC,收率88%.

2.       1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑的制備

在反應瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮5.0g(20mmol)和POCl3 28ml(300mmol),攪拌加熱回流5.5h.蒸除過量的POCl3,往剩余物加入冷水600ml,用稀氨水(即NH4OH)調至堿性,析出沉淀,過濾收集,用石油醚/二氯甲烷(2:1)重結晶,得無色結晶1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑4.4g,收率84%,mp75~76oC.

3.       4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的制備

在反應瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑3.32g(12.7mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯4.2g(26.4mmol),在氬氣保護下攪拌升溫至125 oC,在該溫度攪拌反應5h.冷卻后加入10%NaOH水溶液60ml ,混合物用二氯甲烷提取,有機層用食鹽水洗,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮至干(減壓下),剩余固體用閃式(快速)色譜法提純,以二氯甲烷洗脫(固體粗品也用二氯甲烷調配進柱) ,得到固體用二氯甲烷/二異丙醚(2:1)重結晶,得4[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯無色結晶2.82g,收率56%,mp179~180oC.

4.       1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽的制備

在反應瓶中加入4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯2.1g(5.3mmol)和48%氫溴酸130ml,強烈攪拌下加熱,攪拌回流1h.真空下蒸除過量的氫溴酸,剩余物用2-丙醇結晶,得1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽2.5g,收率95%,mp280 oC.

5.       阿司咪唑的合成

在反應瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽4.86g(10mmol)、NaH1.2g(80%含量#浸入礦物油中)和KI1.7g(10mmol)懸浮于DMF100ml的懸浮液,攪拌升溫至70 oC(在氬氣保護下),在該溫度下攪拌反應10h,然后加入4-甲氧基苯乙基氯1.71g(10mmol),連續攪拌加熱(60~70 oC)反應2h.冷卻后,加入10%NaOH水溶液100ml,產生沉淀,過濾,用二異丙醚重結晶得阿司咪唑2.3g,收率50%,

用途

新H1組胺受體拮抗劑.可選擇性作用于組胺Hl受體,結合力強于常規抗組胺藥,且持續時間長.適用于慢性蕁麻疹、枯草熱、季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性哮喘等的治療.

本品屬新型組胺Hl受體拮抗劑,可選擇性作用組胺Hl受體,結合力強于常規抗組胺藥,且持續時間長,但睡意鎮靜作用弱.用于慢性蕁麻疹、枯草熱、季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性哮喘等的治療.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：有害

安全標識：S26 S36

危險標識：R36/37/38

文獻

【1】 Merck Index.13th:861. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:921. 【3】 Janssens F,et al.J Med Chem,1985,28:1925-1943. 【4】 Crank G,et al.Aust J Chem,1982,35:775. 【5】 Iemura R,et al.J Med Chem,1986,29:1178. 【6】 ES,534276.1985.(CA,1986,105:18548b.) 【7】 US,4219559.1980. 【8】 EP,5318.1979. 【9】 ES,544320.1986.(CA,1987,106:84601q.) 【10】 Gomez-Parra V,et al.Monatsh Chem,1985,116:639. 【11】 Anaya de Parrodi C,et al.Aynet Commun,1996,26:3323-3329. 【12】 Richards D M,et al.Anal Profilen Drug Subs,1991,20:173-208.

備注

暫無

表征圖譜