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    	          物競編號
    	          0WKC

    	        
          
    	        
          
    	          分子式
    	          C21H31O5N3·2H2O
    	        
          
    	        
          
    	          分子量
    	          405.49
    	        
          
			    
          
    	          標簽
    	          
                      
                        (S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯基丙基)-賴氨酸基-脯氨酸二水合物,
                      
                        (S)-1-[N2-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-lysyl-proline dihydrate,
                      
                        MK-521,
                      
                        抗高血壓藥
                      
                  
    	        
          
    	                
    	    
          
    	
          
    
          
    
          
        
    
          
    
          
    	
          編號系統
          
    	
          CAS號：83915-83-7
          
        
          MDL號：MFCD01698825
          
        
          EINECS號：暫無
          
        
          RTECS號：暫無
          
        
          BRN號：暫無
          
        
          PubChem號：暫無
          

    	
          物性數據
          
    	
          
    		
          1.      性狀：略有異臭的白色或類白色結晶粉末
          2.      密度（g/mL25 oC）：未確定
          3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定
          4.      熔點（oC）：159-160
          5.      沸點（oC,常壓）：未確定
          6.      沸點（oC0.35mmHg）：未確定
          7.      折射率：未確定
          8.      閃點（oC）：未確定
          9.      比旋光度（o）：)。[α]436nm25-96°(C=1，0.25mol/L pH=6.4的乙酸鋅溶液)
          10.   自燃點或引燃溫度（oC）：未確定
          11.   蒸氣壓（kPa,）：未確定
          12.   飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：未確定
          13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定
          14.   臨界溫度（oC）：未確定
          15.   臨界壓力（KPa）：未確定
          16.   油水（正辛醇/水）分配系數的對數值：未確定
          17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定
          18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定
          19.   溶解性：(mg/m1)：水97，甲醇14，乙醇＜0.1，丙酮＜0.1，乙腈＜0.1，氯仿＜0.1，二甲基甲酰胺＜0.1。幾不溶于乙醚
          
    	
          
    	
          毒理學數據
          
    	
          
    		
          生殖毒性：受孕年6-17天的大鼠經口TDLo：3600 mg/kgSEX/DURATION；
          受孕15-21天的大鼠經口TDLo：2800 mg/kgSEX/DURATION；
          
    	
          
    	
          生態學數據
          
    	
          
    		暫無
    	
          
    	
          分子結構數據
          
    	
          
    		暫無
    	
          
    	
          計算化學數據
          
    	
          
    		
          1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：
          2、   氫鍵供體數量：6
          3、   氫鍵受體數量：9
          4、   可旋轉化學鍵數量：12
          5、   互變異構體數量：
          6、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：135
          7、   重原子數量：31
          8、   表面電荷：0
          9、   復雜度：550
          10、同位素原子數量：0
          11、確定原子立構中心數量：3
          12、不確定原子立構中心數量：0
          13、確定化學鍵立構中心數量：0
          14、不確定化學鍵立構中心數量：0
          15、共價鍵單元數量：3
          
    	
          
    	
          性質與穩定性
          
    	
          
    		暫無
    	
          
    	
          貯存方法
          
    	
          
    		暫無
    	
          
    	
          合成方法
          
    	
          
    		
          方法1：用叔丁氧甲酸間甲苯酯對賴氨酸進行選擇性酰胺化以保護末端的氨基，再用氯甲酸芐酯對α位氨基進行酰化保護，得化合物(I)。然后和脯氨酸芐酯縮合，氫解脫去α位氨基上的保護基和脯氨酸羧基上的保護基，再和α-氧代苯丁縮合生成Schiff’s堿，氰硼氫化鈉還原，三氟乙酸水解，得到混旋體，經XAD-2聚苯乙烯樹脂填充柱進行光學異構體分離而得到賴諾普利。
          化合物(I)(2.20g，5.8mmo1)溶于25ml二氯甲烷，在0℃加入脯氨酸芐酯(1.54g，6.4mmo1)和三乙胺(0.88ml，6.4mmo1)。在攪拌下，一次性加入二環己基碳化二亞胺(DCC)(1.31g，6.4mmo1)，攪拌1h后升至室溫，再攪拌15h。過濾除去產生的白色的二環己基脲。濾液減壓濃縮至干，剩余物和100ml 乙酸乙酯攪拌均勻。過濾除去不溶的三乙胺鹽酸鹽，濾液依次用1mol/L鹽酸(2X25m1)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×25m1)和飽和氯化鈉溶液(2×25m1)洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮，得2.85g無色油狀的化合物(Ⅱ)，收率79%。
          化合物(Ⅱ)(2.85g，5.0mmo1)溶于100ml乙醇，加入0.5g乙酸和(10%鈀-炭催化劑，在室溫和0.28MPa的氫壓下氫化15h。過濾，濾液濃縮至得1.35g白色固體的化合物(Ⅲ)，收率78%。
          化合物(Ⅲ)(2.68g，7.80mmo1)和2-氧-4-苯基丁酸(6.95g，39.0mmol)懸浮于70ml水，用稀氫氧化鈉溶液調至Ph=7.0。在8h中，每次2ml，分批加入NaBH3CN(1.47g，23.4mmo1)在28ml水中的溶液。加畢，在室溫下攪拌過夜。和200ml濕Dowex 50(H+，50～100/μm柱一起攪拌數小時，至無氫氣逸出為止。在此期間，溶液的Ph值降至1～2，并析出黃色的膠狀物。分去該膠狀物，澄清溶液通過裝有400ml新鮮Dowex的柱子，然后洗至流出液的Ph值約5最后用2%吡啶水溶液將產物洗脫。減壓濃縮，得2.75g賴諾譜利粗品，收率87%。
          上述得到的粗品可用XAD-2聚苯乙烯樹脂填充柱進行光學異構體分離，也可通過結晶來分離。把該2.75g粗品溶于10ml甲醇，過濾收集析出的白色結晶性沉淀，用甲醇洗。濾液濃縮至較小體積，產生更多的結晶性固體的沉淀。重復4次，得1.34g在甲醇中不溶的固體。由HPLC可知，其中89%為活性低的（R．S．S)-異構體。把溶于甲醇的那部分(約1.41g在5ml甲醇中)加到LH-20柱(2．5×230cm)，用甲醇洗脫。收集得1.16g，其中含50：50的(S．S．S)和(R．S．S)。
          也可用已用三氟乙酰基對末端氨基進行了保護的賴氨酸為原料，經和光氣反應，再和脯氨酸縮合，然后和α-氧代苯丁酸乙酯縮合，氫化還原，酸化，水解得到賴諾普利。
          方法2：苯丙醛用亞硫酸氫鈉作用后，再和氰化鉀反應，并酸化生成2-羥基-4-苯基丁酸，經拆分得到D構型的2-羥基-4-苯基丁酸，和芐醇酯化，然后和三氟甲磺酸酐反應，對2位羥基進行甲磺酰化，使該羥基在用L型的賴氨酸衍生物對其的取代反應容易進行，取代后酸化使賴氨酸的羧基游離，接著和L型的脯氨酸芐酯反應，最后氫化脫去所有的保護基，得到賴諾普利。
           
           
          
    	
          
    	
          用途
          
    	
          
    		血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-I)，是依那普利的賴氨酸衍生物，是世界上第3個上市的不含巰基的。ACE-I。長效，每日給藥一次，且用量只有卡托普利的1/20，依那普利的1/4，口服生物利用度更好。療效顯著，對中、重型患者，要優于卡托普利和依那普利。對心臟無直接作用，不會引起心律失常，無中樞作用，亦無血壓反跳等不良反應，能用于伴有糖尿病、哮喘、外周血管疾病、精神病和充血性心力衰竭等癥，及對其它治療藥物有禁忌的高血壓患者。對充血性心力衰竭短期長期均有效
    	
          
    	
          安全信息
          
    	
          危險運輸編碼：TW3589990
          
    	
          危險品標志：暫無
          
    	
          安全標識：S22 S24/25 
          
    	
          危險標識：暫無
          
        
          文獻
          
        
          
            暫無
        
          
        
          備注
          
        
          
            暫無
        
          
    	
          表征圖譜