西他沙星 Sitafloxacin

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：127254-12-0

MDL號(hào)：暫無(wú)

EINECS號(hào)：暫無(wú)

RTECS號(hào)：暫無(wú)

BRN號(hào)：暫無(wú)

PubChem號(hào)：暫無(wú)

物性數(shù)據(jù)

1.性狀：倍半水合物從乙醇、水/氫氧化銨結(jié)晶。

2.熔點(diǎn)（oC）：225

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

暫無(wú)

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無(wú)

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

五、分子性質(zhì)數(shù)據(jù)：

1、    摩爾折射率：96.60

2、    摩爾體積（cm³/mol）：250.3

3、    等張比容（90.2K）：740.4

4、    表面張力（dyne/cm）：76.4

5、    極化率（10^-24cm³）：38.29

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

暫無(wú)

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無(wú)

貯存方法

暫無(wú)

合成方法

1. (1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟環(huán)丙烷的制備
(1) N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代環(huán)丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝的制備

在反應(yīng)瓶中加入THF 30ml、cis-2-氟代環(huán)丙羧酸1.0g(9.62mmol)和N,N'-羰酰二咪唑1.78g(10.97mmol),將混合物于室溫下攪拌反應(yīng)1h.然后向該溶液中加入(R)-(+)-a-甲基芐胺1.45g(11.96mmol),再在室溫下連續(xù)攪拌反應(yīng)2h.減壓將反應(yīng)混合物溶劑蒸除.剩余物用氯仿提取,提取液用10%的檸檬酸水溶液洗滌,再用水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物為黏性油狀物,將其經(jīng)硅膠(Senshu Pack  SSC Silica,782-1N,Senshu  Kagaku)柱[Nucleosil 50-5,20mm(內(nèi)徑)×250mm(長(zhǎng))]色譜純化[洗脫劑:乙酸乙酯/THF(體積比9:1)],色譜過(guò)程流速為9.0ml/minN-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代環(huán)丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝的保留時(shí)間為13min,收集流出液蒸除溶劑后,余物用二異丙醚重結(jié)晶,得N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代環(huán)丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝精制固體.

(2).(+)-cis-2-氟代環(huán)丙羧酸的制備
在反應(yīng)瓶中加入濃鹽酸30ml和化合物N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代環(huán)丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝1.65g(7.79mmol),在攪拌下將該溶液加熱至100~110oC,在該溫度下攪拌5h,冷至室溫,反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液調(diào)至pH8~9,然后用氯仿洗
滌,層用濃鹽酸調(diào)至pH4,用乙酸乙酯提取,取液用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾.濾液在減壓下蒸除溶劑,淡黃色油狀物,無(wú)需進(jìn)一步純化,直接用于下步反應(yīng),

(3).(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟環(huán)丙烷的制備

在反應(yīng)瓶中加入叔丁醇6ml、化合物(+)-cis-2-氟代環(huán)丙羧酸265mmg(2.55mmol)、二苯基磷酰疊氮化物800mmg(2.91mmol)和三乙胺27.g(2.67mmol),攪拌加熱回流,攪拌回流反應(yīng)4.5h.將反應(yīng)混合物減壓下
蒸除溶劑,剩余物用氯仿提取,提取液用10%的檸檬酸水溶液洗滌,再用2%的NaOH水溶液洗滌,最后用水洗滌,無(wú)水NaSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓下蒸除溶劑,剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑:氯仿],得化合物(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟環(huán)丙烷.

2. (S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備
(1) 5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮雜螺{2,4]庚烷的制備
在反應(yīng)瓶中加入乙酰乙酸乙酯10.4g(79.91mmol)、1,2-二溴乙烷15g(79.85mmol)、碳酸鉀23g(166.66mmol)和DMF150ml,在室溫下將該混合物攪拌反應(yīng)2天.過(guò)濾除去不溶物#濾液在減壓下蒸除溶劑至干,剩余物加水適量,用氯仿提取,氯仿提取液用無(wú)水NaSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物為淡黃色油狀物,進(jìn)行減壓蒸餾,收集70~71oC/267~339.9Pa,餾分,該餾分化合物為1-乙酰基-1-/環(huán)丙羧酸乙酯,bp70~71oC/2~3mmHg(267~339.9Pa).

¹H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H,t,J＝7Hz,1.48(4H,s),2.49(3H,s),4.24(2H,q,J＝7Hz)

在反應(yīng)瓶中加入乙醇200ml、上述制備的1-乙酰基-1-環(huán)丙羧酸乙酯35.7g(0.23mol),在室溫下攪拌
滴加溴素40g(0.25mol),滴畢,繼續(xù)在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h.減壓下蒸除過(guò)量的溴和溶劑,剩余物則為粗制1-溴乙酰基-1-環(huán)丙羧酸乙酯,不經(jīng)進(jìn)一步純化,加入乙醇200ml溶解,攪拌下往該溶液中同時(shí)滴加(R)-(+)-1-苯基乙胺33g(0.27mol)和三乙胺27g(0.27mol),在1h內(nèi)同時(shí)滴完,滴加過(guò)程中用冰浴冷卻.滴加畢,將反應(yīng)液溫升至室溫,于室溫下連續(xù)攪拌反應(yīng)2天.過(guò)濾除去不溶物,濾液在減壓下除去乙醇,剩余物用乙酸乙酯300ml溶解,溶液用1mol/L鹽酸洗滌,用飽和NaHCO3水溶液洗滌,最后用飽和食鹽水洗滌,有機(jī)層用無(wú)水NaSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物經(jīng)硅膠(200g硅膠)柱色譜純化,用0~2%乙醇氯仿溶液洗脫,經(jīng)后處理
得化合物5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮雜螺{2,4]庚烷,該產(chǎn)物為無(wú)色結(jié)晶.

¹H-NMR(CDCl3)δ:1.62(3H,d,J=7.2Hz),3.50(1H,d,J=18Hz),3.90(1H,d,J=18Hz),5.82(1H,q,J=7.2Hz),7.36(5H,s)

(2) 5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備
在反應(yīng)瓶中加入化合物5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮雜螺{2,4]庚烷3.35g(14.63mmol)、鹽酸羥胺1.6g(23.02mmol)、三乙胺23.g(22.77mmol)和乙醇80ml,于室溫下攪拌反應(yīng)2h.將反應(yīng)混合物于減壓下蒸除溶劑.剩余物加氯仿溶解,用10%檸檬酸水溶液洗滌,再用飽和氯化鈉水溶液洗滌,有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾#濾液減壓下蒸除溶劑,得無(wú)色晶體5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮雜螺[2,4]庚烷3.5g,收率98%.

¹H-NMR(CDCl3)δ:1.20~1.40(2H,m),1.53(3H,d,J=7.2Hz和2H,m),3.80(1H,d,J=18Hz),4.16(1H,d,J=18Hz),5.63(3H,d,J=7.2Hz)7.32(5H,s).

(3) 7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備
在氫化反應(yīng)瓶中加入甲醇150ml、化合物5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮雜螺[2,4]庚烷3.5g(14.34mmol)和7.5ml雷內(nèi)鎳催化劑,于室溫下常壓通氫氣(通氫前預(yù)先用N2置換瓶中空氣)攪拌反應(yīng)12h.過(guò)濾掉催化劑#濾液在減壓下蒸除溶劑,剩余物經(jīng)硅膠(100g硅膠裝柱)柱色譜純化[洗脫劑:5%甲醇/氯仿混合溶劑],先流出的洗脫組分為7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷得7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷1.0g,后流出的洗脫組分為其異構(gòu)物,得量為0.8g.兩者都是無(wú)色油狀物.7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷的波譜數(shù)據(jù)如下.

¹H-NMR(CDCl3)δ:0.8~1.40(4H,m),1.52(3H,d,J=7Hz),2.87(1H,dd,J=10Hz和3Hz),3.30~3.90(2H,m),4.27(2H,br,s),5.42(1H,q,J=7Hz),7.29(5H,s).

(4) 7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備
在反應(yīng)瓶中(經(jīng)充分干燥}加入無(wú)水THF50ml,化合物7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷1.0g(4.35mmol)和氫化鋰鋁(LiAlH4)500mg(13.16mmol),將混合物攪拌回流反應(yīng)17h.冷卻后#按順序向反應(yīng)混合物中加入水0.5ml、15%NaOH水溶液0.5ml和水1.5ml,于室溫下攪拌30min.過(guò)濾除去不溶物,不溶物濾渣用適量THF洗滌,抽干.合并濾液和洗液,用無(wú)NaSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓下蒸除溶劑,剩余淡黃色油狀物7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷940mgmg.

¹H-NMR(CDCl3)δ:0.20~0.80(4H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz),0.60~2.0(2H,br,m),2.20~3.10(4H,m),3.27(1H,q,J=6.6Hz),3.50~3.90(1H,m),7.28(5H,br,s).

(5) 7-(叔丁氧羰基氨基)-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷的制備
在干燥反應(yīng)瓶中加入無(wú)水THF20ml、化合物7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷764mg(3.57mmol)和2-(叔丁氧羰基氧亞氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)1.3g(5.28mmol),將該混合物于室溫下攪拌反應(yīng)4h.向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯適量,攪拌,然后用1mol/LNaOH水溶液洗滌混合物兩次,水洗一次,著用10%的檸檬酸水溶液提取,提取液用乙酸乙酯洗滌一次.向水層加入15%NaOH水溶液(在冷卻下加,使成堿),然后將其混合物用氯仿提取3次,有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌,后用無(wú)水NaSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓下蒸除溶劑,剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化[硅膠20g,洗脫劑:氯仿/甲醇(20:1,10:1)],得7-(叔丁氧羰基氨基)-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷690mg.將其用正己烷洗滌,得到的晶體為無(wú)色,收率61.2%.

¹H-NMR(CDCl3)δ:0.40~0.90(4H,m),1.36(3H,d,J=7.2Hz),1.44(9H,s),2.42(2H,ABq,J=10Hz),2.79(2H,d,J=5.6Hz),3.24(1H,q,J=7.2Hz),3.6~4.0(1H,m),4.60~5.10(1H,br,d),7.28(5H,s).

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用途

氟喹諾酮抗菌藥物.本品對(duì)細(xì)菌的DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶.具有雙重抑制作用,因而具有很強(qiáng)的抗菌效力,而對(duì)人的拓?fù)洚悩?gòu)酶,幾乎沒(méi)有影響#因此被認(rèn)為是安全的藥物.本品抗菌譜廣,對(duì)G-需氧菌、G+陽(yáng)性球菌以及厭氧菌的作用尤其顯著.對(duì)淋病和腦膜炎奈瑟球菌的活性是環(huán)丙沙星、司氟沙星、的2倍以上(包括耐青霉素菌株).臨床用于細(xì)菌性肺炎,急慢性呼吸道感染,皮膚感染,血友病細(xì)菌感染等.

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無(wú)

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無(wú)

安全標(biāo)識(shí)：暫無(wú)

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無(wú)

文獻(xiàn)

1 Merck Index.13th:8625. 2 Deshpande L M,et al.Microbiol Infect Dis,2000,37:139. 3 Shetty N,et al.J Antimicrob Chemother,2000,46:633. 4 EP,341493.1989. 5 US,5587386.1996. 6 Kimura Y,et al.J Med Chem,1994,37:3344-3352. 7 尤啟冬等.手性藥物-研究與應(yīng)用.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:256-258. 8 日本公開(kāi)特許95-109237. 9 日本公開(kāi)特許95-048338. 10 Tamura O,et al.Tertrahedrom Lett,1992,33:3483-3486. 11 Tamura O,et al.Tertrahedrom Lett,1992,33:3487-3490. 12 日本公開(kāi)特許95-157454. 13 CN,1062906.1992. 14 日本公開(kāi)特許90-231475. 15 AU,8933702.1989. 16 Satoh K,et al.Chem Pharm Bull,1998,46:587. 17 國(guó)外醫(yī)藥----抗生素分冊(cè),2005,26(4):160-165. 18 金衛(wèi)東,周偉澄.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36:515-518.

備注

暫無(wú)

表征圖譜

暫無(wú)圖譜