培美酸 Pemetrexed acid

編號系統

CAS號：137281-23-3

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：結晶。

2.熔點（oC）：>250

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

暫無

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.       3-苯甲酰基丙酸的制備

在反應瓶中加入丁二酸酐34.00g(0.34mol) 、苯220ml, 冰浴冷卻下攪拌加入無水AlCl3100g(0.75mol), 將混合物繼續攪拌一段時間后,攪拌回流1.5h.冷至室溫,濃縮,得褐色黏稠狀物,加入碎冰及200ml17%稀鹽酸,攪勻后靜置析出固體,過濾,得淡黃色固體.將其用10%NaOH溶液150ml溶解,過濾后濾液用活性炭脫色,過濾,用稀鹽酸酸化,有白色沉淀析出,過濾,濾餅真空干燥,得白色固體3-苯甲酰基丙酸56.2g,收率92%.mp115.4~117.3 oC.(文獻[15]道mp114~115 oC)

2.       4-苯基丁酸的制備

在反應瓶中加入3-苯甲酰基丙酸23.06g(0.13mol) 、KOH30.10(0.54mol) 、80%水合肼20ml和一縮二乙二醇150ml,攪拌加熱至110 oC,回流1.5h,反應生成水通過分水器從系統除去,升溫除水至198 oC,繼續保溫攪拌1h.冷至室溫,加冰水稀釋,再加17%稀鹽酸250ml,析出白色固體,過濾得白色固體,純化方法同上,最后得4-苯基丁酸18.86g, 收率88.4%.mp48.7~50.3 oC. (文獻[17] 報道mp47~51 oC)

3.       4-苯基丁酸乙酯的制備

在反應瓶中加入4-苯基丁酸19.76g(0.12mol)、對甲苯磺酸4.19g(0.02mol)和乙醇250ml,攪拌回流6h.冷至室溫,濃縮,剩余物加乙酸乙酯溶解,過濾除去不溶物,濾液用無水硫酸鎂干燥,過濾#濾液濃縮#剩余物經硅膠柱色譜[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比1:20)]純化,得無色透明液體4-苯基丁酸乙酯22.60g,收率97.7%.

4.       4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制備

在反應瓶中(裝置干燥管,并干燥好)加入干燥精制的CH2Cl2 60ml和AlCl3(無水)10.39g(77.92mmol),在N2保護和攪拌下,通過注射器慢慢注入草酰氯[(COCl)2]18ml(211.01mmol),攪拌10min,用恒壓漏斗滴加4-苯基丁酸乙酯13.64g(71.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液,滴加溫度控制在18~20 oC,滴加時間約1h.加畢,減壓蒸出過量的(COCl)2和部分CH2Cl2.剩余物緩慢加入碎冰50g和17%稀鹽酸20ml,充分振搖后靜置分層,分出有機層,水層用CH2Cl2 (15ml×2)提取,合并有機層,加入10%NaOH50ml,室溫攪拌過夜,分離水層,用稀鹽酸酸化,析出固體,過濾,真空干燥得黃色固體9.40g, 將所得固體按上述酯化方法用乙醇和催化量的TsOH酯化,酯化產物經硅膠柱色譜[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比1:5)]純化,得無色透明液體4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯8.57g,收率45.7%.

5.       4-(4-羥基正丁基)苯甲酸乙酯的制備

在干燥反應瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯6.74g(25.50mmol)、KBH411.00g(203.93mmol) 、無水LiBr18.08g(208.20mmol)和150ml無水精制的THF,在N2保護下和30 oC下攪拌懸浮3天.緩慢滴加1mol/LKHSO4溶液終止反應,減壓蒸出大部分THF,過濾,濾液用乙醚(100ml×2)提取,提取液用無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮,剩余物經硅膠柱色譜[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比1:2)]純化,得無色透明液體4-(4-羥基正丁基)苯甲酸乙酯3.08g, 收率53.5%.

6.       4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制備

在反應瓶中加入4-(4-羥基正丁基)苯甲酸乙酯0.78g(3.51mmol)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)1.51g(7.00mmol)和CH2Cl2 30ml,室溫攪拌2h.將反應液預先過一般裝有硫酸鎂的硅膠柱,將所得粗品濃縮,濃縮液經硅膠柱色譜[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比1:3.5)]純化,得4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯0.64g, 收率86.8%.

7.       (RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制備

在反應瓶中加入4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯2.01g(9.13mmol)、精制干燥的CH2Cl2 40ml,和5,5-二溴巴比妥酸(DBBA).N2保護下,室溫攪拌,加入含30%HBr的乙酸溶液250μl,TLC跟蹤確認反應終點,反應畢,過濾除去生成的巴比妥酸,濾液依次用1mol/LNa2S2O3溶液50ml、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液濃縮,剩余物經硅膠柱色譜[洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚(體積比1:3.5)]純化,得(RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯1.77g,收率64.8%.

8.       8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯的制備

在反應瓶中加入(RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯0.87g(2.91mmol)、2,4-二氨基-6-羥基嘧啶0.37g(2.93mmol)、乙酸鈉0.48g(5.85mmol)、乙腈10ml和去離子水10ml, 將懸浮液于40 oC攪拌反應約3h. 冷至室溫,過濾,所得固體真空干燥,經硅膠柱色譜[洗脫劑:甲醇/氯仿(體積比1:8)]純化,得8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯0.82g,收率86.3%.mp>260 oC.

9.       4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制備

在反應瓶中加入10%NaOH溶液和8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯0.51g(1.56mmol),攪拌回流1.5h.冷至室溫,加乙醇30ml稀釋,加入稀鹽酸酸化至pH4.4,過濾,所得固體真空干燥,經硅膠柱色譜[洗脫劑:30%氨水/乙醇(體積比1:80)]純化,得4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸0.42g,收率90.1%. mp>260 oC.[文獻[12]報道mp>250 oC]

10.    N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯的制備

在反應瓶中加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸0.3g(1.0mmol)、L-谷氨

酸二乙酯鹽酸鹽0.30g(1.18mmol)、三乙胺0.04g(3.95mmol)和干燥精制過的DMF15ml,在N2保護下,攪拌一段時間后,加入95%的氰基磷酸二乙酯(DEPC)240μl,室溫下繼續攪拌,反應過夜.反應結束后將反應液濃縮,剩余物經硅膠柱色譜[洗脫劑:甲醇/氯仿(體積比1:8)]純化,得N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯0.39g,收率79.9%.mp168.4~170.2 oC[文獻[12]報道mp169~170 oC]

11.    N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸(哌美曲塞)的合成

在反應瓶中加入N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯0.24g(0.50mmol)和THF9ml,攪拌懸浮,再加入1mol/LNaOH水溶液3ml,于室溫攪拌反應約2h.減壓蒸出THF, 剩余物用稀鹽酸酸化至pH3,過濾,所得固體真空干燥,經硅膠柱色譜[洗脫劑:30%氨水/甲醇(體積比1:10)]純化,得純品N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸(哌美曲塞)0.16g, 收率75.5%, mp>260 oC.(文獻[12]報道mp>250 oC)

用途

本品為葉酸拮抗劑類抗代謝藥的新型品種,對胸苷合成酶(TS)有很好的抑制活性,Alimta在細胞內聚谷氨酸化并顯示對FPGS(多聚谷氨酸合成酶)很高的親和性#同時此聚谷氨酸衍生物對DHFR(二氫葉酸還原酶)和GARFT(甘氨酰胺核苷酸轉甲酰酶)具有潛在的抑制活性,對ALCARFT(氨基咪唑甲酰胺核苷酸轉甲酰酶)也有一部分抑制作用,因此它被稱之為多靶位葉酸拮抗劑.用于治療直腸癌和小細胞肺癌.在實體瘤如乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、頸部腫瘤、宮頸癌和小細胞肺癌的#期臨床試驗中,哌美曲塞(即Alimta)單用,或合并吉西他濱(Gemcitabine)或順鉑(Cisplatin)#均顯示出廣譜抗腫瘤作用.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:7148. 【2】 Srimatkandada S,et al.Biochemistry,1993,22:5774. 【3】 Fischer G A,et al.Biochem Pharmacol,1962,11:1233. 【4】 Coman K H,et al.J Biol Chem,1984,259:10793. 【5】 Pizzorno G,et al.Cancer Res,1988,48:2149. 【6】 Taylor E C,et al.J Med Chem,1992,35:4450. 【7】 Taylor E C,et al.Tetrahedron Lett,1999,40:4023. 【8】 Purcell W T,et al.Curr Oncol Rep,2003,5:114. 【9】 Taylor E C.et al.J Org Chem,20063,68:9938. 【10】 Miwa T,et al.J Org Chem,1993,58:1696. 【11】 Sayre P H,et al.J Mol Boil,2001,313:813. 【12】 Barnett C J,et al.Org Process Res Dev,1999,3:184. 【13】 Gangjee A,et al.J Med Chem,2003,46:591. 【14】 Gangjee A,et al.J Med Chem,2004,47:6893. 【15】 Somerville L F,et al,Org Synth Coll,1943,2:81. 【16】 Martin E L.Org Synth Coll,1943,2:499. 【17】 郭志雄等.機化學,2006,26:546-550. 【18】 周偉澄主編.高等藥物化學選論.北京:化學工業出版社,2006:217. 【19】 EP,432677.1991. 【20】 US,5344932.1994. 【21】 John W,et al.Cancer,2000,88:1807. 【22】 朱高軍等.中國醫藥工業雜志,2005,36:727-729.

備注

暫無

表征圖譜