三唑巴坦 Tazobactam

編號系統

CAS號：89786-04-9

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：白色粉末狀結晶

2.溶解性：幾乎不溶于水

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：49.42

2、  摩爾體積（cm³/mol）：143.4

3、  等張比容（90.2K）：416.9

4、  表面張力（dyne/cm）：71.3

5、  極化率（10-24cm3）：19.59

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:-2

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:7

4.可旋轉化學鍵數量:3

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積131

7.重原子數量:20

8.表面電荷:0

9.復雜度:573

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:3

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

方法1：以舒巴克坦為原料，經酯化保護羧基，再和疊氮鈉反應，在3位的一個甲基上引入疊氮基。和乙酸乙烯酯反應，形成三唑化合物，最后氫解脫去保護基，得到三唑巴坦。

 

 

方法2：以6-APA為原料，經重氮化、溴化，在6位引入溴。過氧乙酸氧化，再酯化后，在鋅的作用下脫去溴。然后和三甲基硅基三唑化合物反應，引入三唑化合物，高錳酸鉀氧化，最后水解得三唑巴坦鈉。

方法3:(1) 6a-溴青霉烷-3a-羧酸(012-1)的制備

        在反應瓶中加2.5mol/L硫酸500ml,,攪拌下冷卻到約10oC,加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)43.2g(0.2mol)和溴化鉀120.2g,然后再加入95%乙醇400ml,將混合物冷卻到6-8oC,滴加亞硝酸鈉21.2g溶于水100ml的溶液,在1h內滴加完#保持混合物溫度在6-8oC攪拌3.5h反應畢,用氯仿(2*250ml,4*100ml,3*50ml)提取,合并氯仿層,用50%冷鹽水(2*250ml)洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮,得到012-1黏稠泡沫狀物49.96g,收率89%.
(2)6a-溴青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯-1B-氧化物(012-2)的制備

         在反應瓶中加入012-1 22.4g(0.08mol)、二苯腙17.5g(0.09mol）和氯仿200ml,攪拌溶解,再加入
80%甲酸3.90g(0.072mol)和30%雙氧水10.6g(0.094mol),冷卻到5oC加入90%多聚磷酸(H6P4O13)3.75g(0.01mol),攪拌4h,TLC監控012-1基本消失.反應液用2.8%碳酸氫鈉和1.7%亞硫酸氫鈉溶液(3*40ml)洗,水洗(2*40ml)至中性,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓下蒸除溶劑,加入環己烷/乙酸乙酯(8:1)150ml,白色固體過濾抽干,干燥,得012-2 30.33g收率80%,mp148~150oC.

(3)青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯-1B-氧化物(012-3)的制備
         在反應瓶中加入(012-2)33.58g(0.0726mol)和
THF180ml,攪拌溶解,再加入乙酸銨溶液(22.78g溶于水182ml),分批加入鋅粉15(0.237mol),室溫攪拌反應1h后,TLC監控012-2消失,減壓蒸除THF,加入乙酸乙酯200ml提取,提取液用飽和氯化鈉溶液100ml洗至中性,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,加入環己烷-乙酸乙酯(8:1)150ml,析出白色固體,過濾,干燥,得012-3 22.3g,收率80.1%,mp149~151oC.

 

(4)2a-甲基-2B-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯(012-4)的制備

在微型壓熱釜中加入012-3 19.2g(0.05mol)、2-三甲基硅-1，2，3-三唑7.2（0.051mol）和甲苯180ml,攪拌(或振搖)下通入氮氣排去釜內空氣,充氮密閉,加熱至116~120 oC反應4h.冷卻,取出反應液蒸除甲苯(減壓下),剩余物用乙酸乙酯250ml提取，水（8ml）洗,氯化鈉溶液(80ml)洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物用乙醇重結晶,得012-4白色固體12.1g,收率55.7%,mp140~142 oC

2-三甲基硅-1,2,3-三唑按文獻[8]法制得,該化合物為無色油狀物,經溶劑結晶mp147~148 oC

(5).2a-甲基-2B-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3a-羧酸二苯甲酯1,1-二氧化物(012-5)的制備

在反應瓶中加入012-4 10.86g(0.025mol)和丙酮10ml,攪拌,加水23ml和冰醋酸32ml,冷卻至0~5 oC ,再加入高錳酸鉀7.9g(0.05mol),室溫攪拌反應3h.滴加30%雙氧水至反應液無色,過濾析出固體,甲醇重結晶,得白色固體10.5g(012-5),收率90%.mp205~207 oC

(6).他唑巴坦(012)的合成

在反應瓶中加入012-5  10.5g(0.0225mol)與間甲基苯酚85ml,拌均勻,加熱到80 oC 保持反應3h反應畢,冷卻至室溫,用甲基異丁基酮80ml溶解,用20%碳酸氫鈉水溶液洗,分出水層,冷卻至0~5 oC ,用6mol/L鹽酸調PH至1.8，析出固體過濾收集，水洗（冰水），丙酮洗抽干，干燥，得白色粉末結晶012 5.6g,mp136~138 oC .收率82.3%.

將他唑巴坦(012)溶于乙酸乙酯,加入異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液,攪拌#過濾,乙酸乙酯洗,干燥,得他唑巴坦鈉,收率85.7%,mp167~169 oC (分解).含量98.6%.

 

用途

β-內酰胺酶抑制劑，第三代抗菌強增效劑，與哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強二者的藥效及延長作用時間 。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯合使用時，產生明顯的協同作用，廣泛用于治療嚴重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等，比已使用的其它抗菌復合劑具有更廣泛的抗菌譜及適應癥，克服耐藥性顯示了巨大優勢。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：刺激

安全標識：S26 S36

危險標識：R36/37/38

文獻

[1] Merck Index. 13th : 9172. [2] 羅明生主編。現代臨床藥物大典。成都：四川科學技術出版社，2001，20~21. [3] 仲兆金，劉浚， 中國新藥雜志，2003，12（1）：37-39. [4] Micetich R G , et al. J Med Chem,1987,30:1469-1474. [5] Micetich R G ,et al.Synthesis,1986, 4:292-296. [6] EP,331394,1989. [7] US,4895941,1990. [8] Shunsaku O,et al. Chem Pharm Bull,1997,45:1140-1145. [9] 陸導仁等，浙江醫科大學學報，1997，26：52-56. [10] Jacobs M R,et al.Antimicrob Ag Chemother,1986,29:980. [11] Gould IM,et al. Drugs Exp Clin Res,1991,17:187. [12] EP,97446,1984. []13] Us,4562073.1985. [14] 陸導仁等，中國醫藥工業雜志，1997,28:419-421. [15] 日本公開特許 92-5034. [16] Maiti S N,et al.Heterocycles,1991,32:1505.

備注

暫無

表征圖譜