利奈唑胺 Linezolid

編號系統

CAS號：165800-03-3

MDL號：MFCD00937825

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：白色結晶

2.熔點（oC）：181.5~182.5

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：82.96

2、  摩爾體積（cm³/mol）：259.0

3、  等張比容（90.2K）：680.7

4、  表面張力（dyne/cm）：47.7

5、  極化率（10-24cm3）：32.89

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:0.7

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積71.1

7.重原子數量:24

8.表面電荷:0

9.復雜度:472

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:1

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.將乙酸乙酯、嗎啉和二異丙基乙基胺混合，攪拌下滴加3,4-二氟硝基苯，反應完畢后。用乙酸乙酯萃取，飽和鹽水洗滌，干燥，蒸干，丙酮-水重結晶，得3-氟-4-嗎啉基硝基苯。將還原鐵粉、水和
冰乙酸混合，回流一定時間，滴加3-氟-4-嗎啉基硝基苯的無水乙醇溶液，反應完畢后，趁熱過濾，蒸干，得到的物質用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，干燥，蒸干，得3-氟-4-嗎啉基苯胺。將其溶于丙酮和水的混合溶液中，加入碳酸氫鈉，滴加氯甲酸甲酯，攪拌，抽濾，得固體，濾液放入冰水，抽濾得到固體。所得固體用丙酮水重結晶，得芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺。將其溶于無水四氫呋喃，在氨氣保護下，滴加丁基鋰溶液，再滴(R)-縮甘油丁酯，反應后，加入飽和氯化銨溶液、乙酸乙酯、水。用乙酸乙酯萃取，飽和鹽水洗，干燥，蒸干，將得到的物質溶于二氯甲烷和三乙胺中，滴加甲磺酰氯進行反應。用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗，干燥，蒸干，得磺酸酯。將磺酸酯和疊氮化
鈉溶于二甲基甲酰胺反應。用乙酸乙醇萃取，飽和鹽水洗，干燥，蒸干，取代得疊氮衍生物。將該衍生物和5%鈀碳在無水乙醇中反應一定間，過濾，蒸干，得到的物質溶于四氫呋喃和氫氧化鈉水溶液中，加入乙酸酐，用乙酸乙酯萃取，飽和鹽水洗，干燥。蒸干，硅膠柱層析，乙酸乙酯-正己烷重結晶，即得利奈唑胺。
2.?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)氯甲烷的制備在反應瓶中加入無水溴化鋰0.5g(5.8mmol)、三正丁基氧磷1.26g(5.8mmol) 和甲苯40ml, 加熱攪拌回流共沸分出水(通過分水器進行)1h. 冷卻, 滴入間氟苯基異氰酸酯13.7g(0.1mol) 和?-環氧氯丙烷9.2g(0.1mol) 的甲苯70ml溶液, 保持微沸, 滴畢, 再回流攪拌2h. 減壓蒸除溶劑, 剩余物中加入乙醚20ml, 析出固體, 過濾, 濾餅用乙醚洗, 抽干, 干燥, 得?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基) 氯甲烷19, 收率83%,mp88.0~89.0 oC (甲苯).

3. ?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)疊氮甲烷的制備

在反應瓶中加入?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)氯甲烷19g(8.3mmol)、疊氮化鈉10.8g(166mmol) 、碘化鈉0.6g(4.5mmol) 和DMF100ml, 于80 oC攪拌反應4h. 冷卻, 倒至300ml水中, 乙酸乙酯提取, 水洗, 無水硫酸鎂干燥, 過濾, 濾液蒸干溶劑, 得白色固體?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基) 疊氮甲烷18.3g, 收率93.8%,mp130~132 oC

4.  ?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)甲基乙酰胺的制備

在反應器中加入?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)疊氮甲烷18.3g(78mmol) 、乙酸乙酯200ml、10%(質量分數)Pd/C0.4g. 將該氫化反應器用N2排除空氣, 充氫氣置換N2后, 充氫氣壓力為1.05×10⁵, 室溫下攪拌反應10h. 過濾, 濾液中加入三乙胺12.5ml(90mmol), 冷至0 oC, 滴加乙酸酐22ml(0.234mol), 滴畢, 室溫攪拌30min. 減壓濃縮至濃, 冷卻析出固體, 過濾, 甲醇水溶液洗濾餅, 抽干, 干燥, 得白色固體16.9g, 收率86%,mp135~136 oC.

5. ?-[3-(3’-氟-4’-溴)苯基-2-氧代-5-唑烷基]甲基乙酰胺的制備

在反應瓶中加入?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)甲基乙酰胺16.9g(67mmol)、冰醋酸100ml, 攪拌溶解, 再加入鎢酸鈉3.0g(11mmol) 和溴化鉀9g(76mmol)的50ml水溶液. 在另一反應瓶中加入冰醋酸350ml、乙酸酐100ml、濃硫酸25ml, 冰浴冷卻下再在攪拌下慢慢加入過硼酸鈉28g(0.34mol), 攪拌10min, 所得的溶液于室溫下滴入上述加有?-(3-間氟苯基-2-氧代-5-唑烷基)甲基乙酰胺的反應瓶中, 的反應瓶中30min滴完. 升溫至75 oC. 攪拌2h. 減壓濃縮至約100ml, 倒入200ml水中,乙醚提取,有機層用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾蒸發至干,得白色固體19g, 收率86%,mp156~157 oC.

6. 利奈唑酮的合成

在反應瓶中加入?-[3-(3’-氟-4’-溴)苯基-2-氧代-5-唑烷基]甲基乙酰胺19g(57mmol) 、嗎啉10.5g(0.12mol) 、碘化亞銅1.1g(6mmol) 、L-脯氨酸0.7g(6mmol) 和DMF200ml, 于90 oC攪拌反24h. 減壓濃縮至干, 加入乙酸乙酯200ml, 過濾, 濾液用0.36mol/L碳酸鉀水溶液洗, 飽和NaCL溶液洗,蒸餾水洗,無水硫酸鎂干燥,蒸發至干,用乙酸乙酯/石油醚重結晶,得白色固體利奈唑酮14.4g, 收率75%,mp182~183 oC.

用途

.1.抗生素，為細菌蛋白質合成抑制劑。利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球
菌、青霉素敏感或耐肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對厭氧菌亦具抗菌活性。與其他藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。用于耐萬古霉素糞腸球菌感染、并發性和非并發性皮膚與皮膚結構感染。
2.唑烷酮抗菌藥.通過抑制核糖體蛋白的合成,從而抑制細菌的生長繁殖,但對DNA和RNA的合成無干擾作用.它對葡萄球菌、鏈球菌以及對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的菌株,對結核桿菌及多種耐藥性的腸道球菌等均有抑制作用,與其他抗菌藥無交叉耐藥性.臨床用于治療耐藥萬古霉素腸球菌(VER)引起的菌血癥、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和綜合性皮膚感染以及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)引起的菌血癥.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：有害

安全標識：S22 S36

危險標識：R48/22

文獻

【1】 Merck Index.13th:5526. 【2】 Daly J S,et al.Antimicrob Agents Chemother,1988,32:1341-1346. 【3】 Bostic G,et al.35th Intersic Conf Antimicrob Agents Chemother (Sept 17~20,San Francisco)1995,Abst F219. 【4】 Koike S,et al.35th Intersci Antimicrob Agents Chenother(Sept17~20,San Francisco)1995,Abst F-224. 【5】 Ford C W,et al. Antimicrob Ag Chenother,1996,40:1508. 【6】 Shinabarger D L,et al,Antimicrob Ag Chenother,1997,41:2132. 【7】 Dresser L D,et al.Pharmacotherapy,1998,18:456~462. 【8】 Brickners S J,et al,J Med Chem,1996,39:673-679. 【9】 孟慶國等.中國新藥雜志,2002,11:378-380. 【10】 慶國等.中國藥物化學雜志,2003,13:28-30. 【11】 余德勝等.中國藥物化學雜志, 2005,:1589-90. 【12】 WO,957271.1995. 【13】 US,5688792.1997 【14】 四川美康醫藥軟件研究開發有限公司編著.藥物臨床信息參考.成都:四川出版集團四川科學技術出版社,2006:207-208.

備注

暫無

表征圖譜