依非韋侖 Efavirenz

編號系統

CAS號：154598-52-4

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：白色或類白色結晶粉末

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：68.40

2、  摩爾體積（cm³/mol）：205.2

3、  等張比容（90.2K）：549.5

4、  表面張力（dyne/cm）：51.3

5、  極化率（10-24cm3）：27.11

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:4

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:1

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積38.3

7.重原子數量:21

8.表面電荷:0

9.復雜度:519

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:1

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.對氯苯胺溶于氯仿和飽和碳酸鈉水溶液，滴加2,2-二甲基丙酰氯。加畢，在室溫攪拌，過濾收集固體，濾液分層，分出的氯仿層用鹽水洗，干燥，濃縮。濃縮得到的物質和上述得到的固體一起用煮沸的乙酸乙酯己烷重結晶，得N-2,2-二甲基丙酰基對氯苯胺。將該酰化物溶于四氫呋喃，滴加正丁基鋰的己烷溶液，攪拌，再滴加三氟乙酸乙酯，加入鹽酸和乙酸乙酯，分出有機層，用鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，得到的物質在鹽酸中回流，冷卻，加入乙酸乙酯，用濃氨水調至堿性。分出有機層，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到2-三氟乙酰基-4-氯苯胺。將環丙基乙炔溶于四氫呋喃，滴加乙基溴化鎂的乙醚溶液進行反應，完畢后，加入2-三氟乙酰基-4-氯苯胺，再滴加飽和的氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，萃取液合并后用鹽水洗，干燥，濃縮，得烷化產物。將其和羰基二咪唑溶于無水四氫呋喃。然后減壓蒸出溶劑，加入乙酸乙酯和水。水層用乙酸乙酯萃取。萃取液和有機層合并，用鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經干燥、減壓濃縮，得到消旋的依非韋侖。將其和(－)樟腦酰氯在二氯甲烷反應，然后在正丁醇中，加入鹽酸反應，拆分得光學活性的依非韋侖。

2.

合成文獻較多，見文獻[6-12].推薦文獻[6,7]的路線和方法

（1）N-（4-氯苯基）-2，2-二甲基丙酰胺（041-2）的制備

在反應瓶中加入對氯苯胺（041-4）127.57g(1mol)、氯仿1200ml和飽和的Na2CO3水溶液1200ml,攪拌混合,于1h內滴加2,2-二甲基丙酰氯129ml(1.05mol),滴加過程中應劇烈攪拌,滴畢,反應混合物于環境溫度下繼續攪拌反應23h.析出白色晶體過濾收集,濾液轉至分液漏,分取有機層(氯仿層),依次用水和鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物與上述過濾出的固體合并,用煮沸的乙酸乙酯/己烷重結晶,得化合物041-2 185.6g,收率87.8%,

該化合物為白色結晶性固體.

(2).1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮（041-3）的制備

往預先干燥好的反應瓶中加入上步制備的化合物041-2 100g(472mmol)和干燥的THF 1000ml,于攪拌下用冰浴冷卻至0 oC,于該溫度下滴加正丁基鋰的己烷溶液(2.5mol/L)387ml(968mmol),滴加過程中保持內溫低于5 oC,1h內滴加畢,在0 oC拌反應1h.在保持反應過程中,反應液中產生橙色沉淀.向該混合物中再滴加1,1,1-三氟乙酸乙酯115ml(968mmol),于1h加完,加畢,繼續攪拌30min.加入5%鹽酸適量終止反應.反應混合物中加入乙酸乙酯1000ml釋,攪拌充分后靜置分層.分取有機層用鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得160g黃色油狀物.將其懸浮于3mol/L鹽酸1000ml中.溶液攪拌回流24h.冷卻,加入乙酸乙酯1000ml稀釋,混合物用濃氨水調至PH呈堿性.靜置分層,取有機層用鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,濃縮液經硅膠柱(1.5kg硅膠)色譜分離(洗脫劑:15%乙酸乙酯的己烷溶液),含目的物的洗脫液減壓濃縮至干,得到的固體用煮沸的己烷重結晶,得化合物041-3 57g,率54%,為亮黃色晶體,mp91~92 oC(純品)。

（3）。2-（2-氨基-5-氯苯基）-4-環丙基-1，1，1-三氟-3-丁炔-2-醇（041-5）的制備

在反應瓶中加入THF 250ml和環丙基乙炔(041-4)23g(0.348mol),攪拌溶解,于1h內攪拌下

滴加3mol/L乙基溴化鎂的乙醚溶液116ml(0.348mol).加畢,于0 oC 拌反應1h.然后在40 oC 攪拌反應3h.將反應液再冷卻至0 oC ,在5min內往該反應液中分批加入上步制備的化合物041-3 15.56g(0.0696mol),加畢,在0 oC 拌反應1.5h.再在0 oC 滴加飽和的氯化銨水溶液700ml終止反應.反應混合物用乙酸乙酯(400ml*2)提取,合并有機相,用鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,過

濾,濾液經濃縮得到黃色固體,用煮沸的己烷重結晶(沸己烷最終體積100ml),得14.67g,母液濃縮處理可回收041-5 2.1g,合計得041-5 16.77g,mp153~154 oC .

(4).(+-)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-2-酮（041-6）的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物041-5 15.00g(0.0518mol)和1,1’-羰基二咪唑(CDD)41.98g(0.259mol)的干燥的THF250ml溶液,在氬氣保護下于55 oC 攪拌反應0C;$利用旋轉蒸發器將反應液中溶劑減壓蒸除,剩余物加入乙酸乙酯500ml和水400ml,分攪拌后靜置分層.水層用乙酸乙酯再提取一次,合并提取液和有機層,用2%鹽酸(200ml*2)洗滌,飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,最后用鹽水洗滌.無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓濃縮回收溶劑,得到剩余物16.42g,固體,將其用乙酸乙酯/己烷重結晶得041-6 12.97g品,為白色結晶,mp178~180 oC .

(5)6-氯-1-(1S)-樟腦酰基-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(041-7)的

制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物041-6 (即消旋的Efavirenz)12.97g(0.041mol)、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）1.02g（0.0083mol）和(-)樟腦酰氯[(-)-camphanic acid chloride]14.22g(0.06556mol)的干燥二氯甲烷350ml溶液,攪拌,在冰浴冷卻下和氬氣保護下加入三乙胺22.84ml(0.164mol).移去冰浴,自然升至室溫,攪拌反應75min(TLC跟蹤,用4%的乙酸乙酯的氯仿溶液作展開劑,點樣展開,原料斑點消失,反應則基本完成).將反應液用氯仿500ml稀釋,然后用10%的檸檬酸洗滌2次,用水洗1次,鹽水洗1次.無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮回收溶劑,剩余物為無色泡沫狀物,加入己烷200ml煮沸并研碎,冷卻至室溫,過濾,濾餅用少量冷己烷洗滌,抽干,真空干燥,得041-7 7.79g,白色晶體,mp164~165 oC純度99.2%(HPLC法)

（6）。（4S）-6-氯-4-（環丙基乙炔基）-1，4-二氫-4-（三氟甲基）-2H-3，1-苯并嗪-2-酮（艾法韋瑞）（041）的合成

在反應瓶中加入上步制備的化合物041-7 7.5g(0.01512mol)和正丁醇150ml,在氬氣保護下升溫至60oC攪拌溶解,再加入1mol/L鹽酸10ml,仍保持反應混合物在60oC,攪拌反應72h.用NaHCO3水溶液中和,真空蒸除正丁醇.剩余物用THF150ml溶解,加入2mol/L氫氧化鋰(LiOH)50ml,于室溫攪拌3h.用乙酸乙酯稀釋,攪拌充分后用水洗2次,用鹽水洗滌1次,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得白色固體,將其用熱己烷重結晶,得041 3.43g,為白色晶體,mp131~132oC

 

用途

非核苷類逆轉錄酶抑制劑。與其他病毒逆轉錄酶抑制劑聯合使用，用于HIV-I感染病人的治療。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

[1] Merck Index. 13th :3552 [2] Young S D,et al,Antimicrob Ag Chemother 1995,39:2602. [3] Staszewski S,et al. N Engl J Med,1999,341:1865. [4]四川美康醫藥軟件研究開發有限公司編著。藥物臨床信息參考。成都：四川出版集團四川科學技術出版社，2006：289-290. [5] 周偉澄主編，高等藥物化學選輪。北京：化學工業出版社，2006：183，187-188 [6]EP，582455.1994. [7]US,5519021.1996. [8]Thompson A S,et al. Tetrahedron Letters,1995,36:8937. [9] Radesca L A,et al.Syn Commum,1997,27:4373. [10]US,5922864.1999. [11]US,6114569.2000. [12]WO,9964405.1999

備注

暫無

表征圖譜