阿波卡偉 Abacavir

編號系統

CAS號：136470-78-5

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

性狀：白色固體泡沫

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：75.80

2、  摩爾體積（cm³/mol）：167.6

3、  等張比容（90.2K）：501.7

4、  表面張力（dyne/cm）：80.1

5、  極化率（10-24cm3）：30.05

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:0.9

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:6

6.拓撲分子極性表面積102

7.重原子數量:21

8.表面電荷:0

9.復雜度:414

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:2

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.乙酰氨基環己-2-烯甲醇乙酸酯和氫氧化鋇八水合物溶于水，在氮氣保護下攪拌反應，用二氧化碳中和反應液，過濾，濾液濃縮。得到的物質和2-氨基4,6-二氯嘧啶及三乙胺在正丁醇中攪拌反應，加入鹽酸，濃縮至干，得到的物質溶于氯仿。過濾除去未反應的2-氨基-4,6-二氯嘧啶，用氯仿洗滌。氯仿層合并，濃縮，經過柱層析，將柱層析分離得到的產物和乙酸鈉三水合物溶于乙酸水溶液中，緩慢加入由4-氯苯重氮鹽酸鹽、濃鹽酸、水和硝酸鈉所形成的冷的溶液，攪拌，過濾收集沉淀，水洗，得到產物4-[2-氨基-6-氯-5-(4,5-(4-氯苯基)偶氮-4-嘧啶基]氨基-2-環己烯-1-甲醇。將該產物懸浮于乙醇中，加入乙酸水溶液，在氮氣下回流，分批加入鋅粉反應。過濾除去未反應的鋅，濾液濃縮，得到的物質柱層析提純，得4-[(2,5-二氨基-4-氯-6-嘧啶基)氨基]-2-環己烯-1-甲醇。將其溶于乙酸二乙氧基甲酯中，回流。在真空下蒸出溶劑，加入二氧六環和鹽酸，室溫攪拌、冷卻，用氫氧化鈉中和至pH＝7，再用3∶1的氯仿/甲醇提取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到的物質柱層析，得4-(2-氨基-6-氯-9-N-嘌呤-9-基)-2-環己烯-1-甲醇。該產物溶于乙醇，加入環丙胺，在氮氣下反應6h。濃縮，加入氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液。水層用氯仿提取，濃縮，柱層析分離，即得產物。

2.

推薦文獻[8,10,25]的合成路線和方法。

（1）exo-(+-)-6-溴-氧雜雙環[2,2,1]庚烷-3-酮(030-1)的制備

在反應瓶中加入二甲基亞砜(DMSO)0.64ml(9.0mmol)和三氯甲烷（CHCL3）15ml,攪拌下降溫至0 oC ，攪拌滴加溴代三甲基硅烷(trimethysily bro-mide,TMSBr)1.2ml(9.1mmol),保持在0 oC 攪拌3h.再滴加環戊-6-烯羧酸(cyclopent-3-ene-carboxylicacid)0.784g(7mmol)的三氯甲烷5ml溶液,于15min內滴完,攪拌反應10min.向反應混合物中加入二異丙基乙胺1.57ml(9.0mmol),然后攪拌回流反應12h.冷卻至室溫,應混合物用CH2CL230ml稀釋,攪拌

均勻后,用水(40ml*2)洗滌,再用鹽水40ml洗滌,振搖后靜置分層,有機層用無水MgSO4干燥,過濾,將濾液減壓蒸除溶劑,剩余物進行真空蒸餾,收集150~160 o/13.3Pa餾分,得油狀物030-1 1.276g,收率95%;bp150~160 oC /0.1mmHg(13.3Pa).

(2).(1a,3B,4a)-(+-)-3-溴-4-羥基環戊烷甲醇(030-2)的制備

在反應瓶中加入化合物030-1 1.74g(9.11mmol)和干燥的THF20ml,攪拌溶解,在氬氣保護下,攪拌降溫至-25 oC (用CCl4/干冰浴冷卻),保持在-25 oC 下攪拌滴加3.46mol/dm3的雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉{[(CH3OCH2CH2O)2ALH2]Na}的甲苯溶液2.7ml(9.3mmol),控制15s內滴完,滴畢,繼續攪拌2min.向反應混合物加水0.34ml,隨即加入150g/L的NaOH水溶液0.34ml,再加水1ml,將反應混合物過濾,濾液用乙酸乙酯10ml稀釋,再用飽和NH4Cl水溶液稀釋,用乙酸乙酯(15ml*2)提取,合并有機層,無水MgSO4干燥,過濾,將濾液減壓下蒸除溶劑,得剩余物030-2粗品1.67g,為無色油狀物,收率94%,無需進一步純化,直接用于下步反應.Rf0.25(20%乙酸乙酯/乙醚).

(3).(1a,3a,5a)-6-氧雜雙環[3,1,0]己烷-3-甲醇(030-3)的制備

在反應瓶中加入上步粗制的化合物030-2 187mg和甲醇2ml,攪拌溶解,往該溶液中加入K2CO3 451mg(3.26mmol)(加時,一次性加入),將混合物攪拌反應12h.過濾,將濾液減壓蒸除溶劑,剩余物經硅膠柱色譜純化(洗脫劑:15%乙醚/石油醚),首先得油狀的內消旋環氧化物030-3 41mg,收率35%,隨后得未變化的溴代二醇(030-2)92mg.030-3:Rf0.30(乙醚).

(4)(1S)-順式-4-羥基-2-環戊烯-1-甲醇雙乙酸酯[即（1S，4R）-1-乙酰氧基-4-（乙酰氧甲基）-環戊基-2-烯]（030-5）的制備

   在反應瓶中加入(1S,2R)-去甲麻黃堿[(1S,2R)-norephedrine]的苯/THF溶液[888mg(5.87mmol)(1S,2R)-去甲麻黃堿溶于體積比為15:10的苯/THF],攪拌下于0 oC 滴加丁基鋰的己烷溶液(2.5mol/L)6.5ml(16.2mmol),滴畢,攪拌30min.滴加化合物030-3 200mg(1.75mmol)的THF 3ml溶液,在15min滴加完.滴畢,自然升溫至室溫,在室溫攪拌反應過夜.加入甲醇10ml,反應液攪拌均勻后,通過硅藻土[Celite 545(Fluka)]過濾,濾液在減壓下蒸除溶劑,剩余物用1gSiO2吸附,然后用抽吸快速色譜純化(度洗脫劑:(乙醚-10%乙醚/乙酸乙酯,

40ml fractions).得油狀物030-4 115mg,收率57%.

(5).(1S,4R)-4-羥基-3-環戊烯-1-甲醇雙乙酸酯[即（1S，4R）-1-乙酰氧基-4-（乙酰氧甲基）-環戊基-2-烯]（030-5）的制備

在反應瓶中加入030-4 391mg(3.4mmol)、乙酸酐1.3ml(14mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)40mg(0.3mmol)的吡啶20ml溶液,上述物料時應在攪拌下,并控制溫度在25 oC ,加好物料仍控制溫度在25 oC 攪拌反應12h.將反應混合物用乙醚100ml釋,攪拌均勻后,反應混合物的乙醚溶液用水100ml洗滌,再用飽和的NH4CL水溶液(100ml*2)洗滌,最后用鹽水100ml洗滌.分取有機層,用無水MgSO4干燥,過濾,濾液于減壓下蒸除溶劑,剩余物經硅膠柱色譜純化(洗脫劑:35%乙醚/石油醚混合溶劑),得白色半固體的030-5 660mg,收率97%,Rf0.30(35%乙醚/石油醚).

(6).2-氨基-6-(環丙氨基)9H-嘌呤（030-8）的制備

在反應瓶中加入2-氨基-6-氯嘌呤（030-6）（外購或按文獻[21~23]的方法制備）5.0g(0.0295mol)和甲醇15ml,攪拌混合,再加入環丙胺(030-7)12.5ml(10.3g,0.1804mol),將該懸浮液加熱至回流,攪拌回流反應28h.降溫至40 oC ,然后真空下蒸出過量的環丙胺和溶劑,得黃-橙色泡沫狀物。將泡沫狀物用異丙醇200ml和甲醇50ml溶解,攪拌下加入K2CO3 5.0g(0.0362mol),冷至0~5 oC ,在該溫度下攪拌30min.過濾,濾液濃縮,剩余物于45 oC 真空下干燥64h.得橙色泡沫狀物7.11g.將該泡物用乙腈71.1ml和異丙醇71.1ml重結晶,過濾,濾餅在真空下干燥(45 oC)則得到淡橙色固體030-8 4.42g(或者可先用小樣摸索重結晶,即取泡沫狀物

1g比例用乙腈和異丙醇混合溶劑重結晶),收率：78.8%，mp150~152 oC.

(7).(1S,4R)- 4-[2-氨基-6-(環丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]環戊烯(基)-1-甲醇(阿巴卡韋)030的合成

在反應瓶中加入030-8 1.0g(0.0053mol)、碳酸銫1.75g(0.0054mol)和干燥的DMSO 50ml,在N2保護下,攪拌升溫至60 oC ,并在該溫度下攪拌2h.將混合物冷至室溫,然后加入四(三苯基磷)合鈀(TTP)[0.85(0.00074mol)]和化合物030-5[0.79g(0.0034mol)]的DMSO(10ml)溶液,攪拌加熱至65 oC ,持65 oC 下攪拌反應2.25h.混合液中即含化合物030-9.

向混合液中加入甲醇100ml和K2CO3 2.10g,將混合物于40 oC 攪拌反應45min.此時有固體沉淀,將其通過硅藻土層過濾,濾液于90 oC 下真空蒸發至小體積,剩余膠狀物用二氯甲烷(100ml*2)搗磨,得棕色固體剩余物經硅膠(Merck 9385)柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/甲醇(積比9:1)],得黃色泡沫狀物030 0.26 g,收率26.8

用途

酶抑制劑，用于人免疫缺陷病毒。與其他核苷類逆轉錄酶抑制劑一樣，代謝成為具活性的三磷酸酯，抑制人免疫缺陷病毒逆轉錄酶的作用。與其他抗艾滋病藥物聯合應用，治療HIV感染的患者。

 

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

[1] Merck Index. 13th : 1. [2] Foster R H,et al.Drugs,1998,55:729-736 [3] Staszewski S,et al.J Am Med Assoc,2001,285:1155. [4] EP,349242.1990. [5]US,5034394.1991. [6]Crimmins M T,et al.J Org Chem,1996,61:4192-4193 [7]Huff J R,Bioorg Med Chem,1999,7:2667-2669 [8] Hodgsom D M,et al.J Chem Soc Perkin Trans I,1994,3373-3377. [9] WO,9115490.1991. [10]WO,9924431.1999. [11]Crimmins M T,et al.J Org Chem,2000,65:8499-8509. [12]Olivo H F,et al.J Chem Soc Perkin Trans I,1998,391-392. [13]日本公開特許2003-55377. [14]Crimmins M T,et al.Org Lett,2000,2:1065. [15]Jagt J C.J Org Chem,1974,39:564. [16]US,4268672.1981. [17]WO,9521161.1995. [18] EP,434450.1991. [19] 王掙等。中國醫藥工業雜志，2005，36：720-722. [20]周偉澄主編。高等藥物化學選論。北京：化學工業出版社，2006.180-181. [21]WO，9315075.1993. [22] DE，4342131. [23] DE，4415196. [24] EP662970 [25] Hodgson D M,et al.J Chem Soc Perkin Trans,I,1993,1543-1544. [26] 尤啟冬。林國強主編。手性藥物—研究與應用。北京：化學工業出版社，2004：263-265. [27] 日本公開特許，96-092252

備注

暫無

表征圖譜