利拉萘酯 Liranaftate

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：88678-31-3

MDL號(hào)：暫無

EINECS號(hào)：暫無

RTECS號(hào)：暫無

BRN號(hào)：暫無

PubChem號(hào)：暫無

物性數(shù)據(jù)

1.性狀：白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。

2.熔點(diǎn)（oC）：98.5～99.5

3.溶解性：在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇和乙醇中微溶，水中幾乎不溶。

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、  摩爾折射率：95.66

2、  摩爾體積（cm³/mol）：264.8

3、  等張比容（90.2K）：724.9

4、  表面張力（dyne/cm）：56.1

5、  極化率（10-24cm3）：37.92

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:4

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:4

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積66.7

7.重原子數(shù)量:23

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:407

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

主要有四種合成路線和方法:其一是將5,6,7,8-四氫-2-萘酚與N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯縮合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶與5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯縮合;其三是將N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸鈉與2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氫萘縮合;其四是將中間體N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯與5,6,7,8-四氫-2-萘酚縮合.推薦方法二的合成方法和路線.

(1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的制備

在1L的不銹鋼高壓釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密閉高壓釜,開攪拌升溫至135~140 oC反應(yīng)3    ~4h,反應(yīng)過程中釜內(nèi)壓力約為0.8~1.3Mpa.反應(yīng)畢,冷至60 oC,加入48%的溶液92ml,加熱至100 oC保持2h.以便除去過量的甲胺(可回收甲胺98%).再將其冷至50 oC以下,將混合物轉(zhuǎn)移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合并有機(jī)層,用飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮除苯,冷至50 oC加入140ml無水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液.

在1L高壓釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鮮制備的甲醇鈉187g(3.46mol),密閉反應(yīng)釜#攪拌升溫至145~150oC,保溫反應(yīng)4h(釜內(nèi)壓力大約為1MPa).反應(yīng)畢,冷至50oC,加水430ml,剩余物用氯仿(100ml×4)提取,合并氯仿層,減壓蒸除氯仿,得油狀物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84%左右,無需進(jìn)一步純化,直接用于下步反應(yīng).

(2)5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯的制備

在反應(yīng)瓶中加入硫光氣(純度95%)12.7g(0.105mol),四氯化碳75ml,攪拌,冰水浴冷卻到5 oC

以下,于1.5~2h內(nèi)滴加5,6,7,8-四氫-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加過程溫度5~6 oC,滴畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)5~15h(用HPLC跟蹤,5,6,7,8-四氫-2-萘酚消失,則反

應(yīng)達(dá)終點(diǎn)).反應(yīng)畢,將反應(yīng)混合液用水洗,分相,有機(jī)相減壓蒸除溶劑,得粗品21.5g,進(jìn)行真空蒸餾,收集106~112 oC/39.996Pa餾分,得精制品5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯 18g油狀物,收率79.5%(中真空蒸餾收率84%).

(3)利拉萘酯的合成

在反應(yīng)瓶中加粗制6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、異丙醇250ml、水100ml、無水K2CO3 29.4g,

于室溫下1~1.5h內(nèi)滴加5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯 41.9g(0.128mol)的異丙醇100ml的溶液.滴畢,繼續(xù)在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4~5h,當(dāng)反應(yīng)瓶產(chǎn)生多量結(jié)晶沉淀時(shí)反應(yīng)終了(一般反應(yīng)5~6h).加水500ml,充分?jǐn)嚢鑴t析出大量結(jié)晶,過濾,濾餅水洗至中性,抽干,干燥,得粗品50g,用無水乙醇200ml重結(jié)晶,過濾,濾餅用少量冰冷乙醇洗滌,抽干,干燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99 oC,純度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意：5,6,7,8-四氫-2-萘酚按文獻(xiàn)[27,28]制備.)

用途

1.該品為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑抗真菌藥，結(jié)構(gòu)與托萘酯相似，屬硫代氨基甲酸類。通過抑制真菌細(xì)
胞的三十碳六烯環(huán)氧化反應(yīng)，抑制細(xì)胞膜構(gòu)成成分麥角固醇的合成而發(fā)揮其抗真菌的作用。用于淺表皮膚真菌感染，包括體癬、股癬、手足癬、花斑癬等，對(duì)毛發(fā)癬菌屬(MIC<0.5mg/mL)，小孢子菌屬和絮狀表皮癬菌也特別有效。另外，它對(duì)一些致病酵母菌也有很好的活性。新型隱球菌對(duì)該藥也較敏感。
2.本品為硫代氨基甲酸酯類抗真菌新藥.它通過抑制真菌細(xì)胞的麥甾醇生物合成,促使三十碳六烯蓄積而達(dá)到抗真菌作用.其抗真菌譜廣,對(duì)包括須發(fā)癬在內(nèi)的皮膚真菌有極強(qiáng)的抗真菌活性,其抗真菌活性為托萘酯的8倍,對(duì)紅色毛癬菌作用尤為明顯,而且毒性小#耐藥性小.臨床用于毛癬菌感染的治療,尤以對(duì)紅色毛癬菌感染治療效果極佳,也可用于各種真菌感染性疾患的治療.

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無

安全標(biāo)識(shí)：暫無

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無

文獻(xiàn)

[1] Merck Index. 13th :5537 [2]羅明生主編。現(xiàn)代臨床藥物大典。成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2001：134~135. [3] 日本公開特許84-39841. [4] 日本公開特許87-48667. [5] 日本公開特許87-61967 [6] 日本公開特許92-77470 [7] 日本公開特許86-207333 [8] EP，0194562.1986 [9] 日本公開特許90-15065 [10] 日本公開特許 89-132564 [11] 日本公開特許 88-22072 [12] 日本公開特許90-04775 [13] 日本公開特許90-15063 [14] 日本公開特許90-15064 [15] 日本公開特許90-11569 [16] 日本公開特許92-18073 [17] 日本公開特許93-32629. [18]US,4554012.1985 [19] 粟野裕等，醫(yī)藥品研究，1992，23：558~572（日文） [20] 日本公開特許91-220173 [21] 日本公開特許92-66566 [23] 日本公開特許92-128263 [24] 日本公開特許93-58990 [25] 日本公開特許89-75462 [26] 日本公開特許91-193759 [27] Stork G.J Am Chem Soc,1947,69:576-579. [28] 日本公開特許84-39841 [29]鐘倩等。國(guó)外醫(yī)藥：合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)，2001，22：190. [1] Merck Index. 13th :5537 [2]羅明生主編。現(xiàn)代臨床藥物大典。成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2001：134~135. [3] 日本公開特許84-39841. [4] 日本公開特許87-48667. [5] 日本公開特許87-61967 [6] 日本公開特許92-77470 [7] 日本公開特許86-207333 [8] EP，0194562.1986 [9] 日本公開特許90-15065 [10] 日本公開特許 89-132564 [11] 日本公開特許 88-22072 [12] 日本公開特許90-04775 [13] 日本公開特許90-15063 [14] 日本公開特許90-15064 [15] 日本公開特許90-11569 [16] 日本公開特許92-18073 [17] 日本公開特許93-32629. [18]US,4554012.1985 [19] 粟野裕等，醫(yī)藥品研究，1992，23：558~572（日文） [20] 日本公開特許91-220173 [21] 日本公開特許92-66566 [23] 日本公開特許92-128263 [24] 日本公開特許93-58990 [25] 日本公開特許89-75462 [26] 日本公開特許91-193759 [27] Stork G.J Am Chem Soc,1947,69:576-579. [28] 日本公開特許84-39841 [29]鐘倩等。國(guó)外醫(yī)藥：合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)，2001，22：190.

備注

暫無

表征圖譜