伏立康唑 Voriconazole

編號系統

CAS號：137234-62-9

MDL號：MFCD00905717

EINECS號：暫無

RTECS號：UV9145000

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：晶體

2.熔點（oC）：127～130

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：85.62

2、  摩爾體積（cm³/mol）：244.7

3、  等張比容（90.2K）：634.4

4、  表面張力（dyne/cm）：45.1

5、  極化率（10-24cm3）：33.94

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1.5

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:8

4.可旋轉化學鍵數量:5

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積76.7

7.重原子數量:25

8.表面電荷:0

9.復雜度:448

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:2

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

合成文獻較多#推薦如下路線進行制備和合成.

1.  6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的制備

在反應瓶中加入甲醇鈉的甲醇溶液[8.64g(160mmol)甲醇鈉溶于50ml甲醇],攪拌冷至0 oC,向該溶液中加入a-氟代丙酰乙酸乙酯12.96g(80mmol)和甲脒乙酸鹽8.32g(80mmol)溶于甲醇50ml的溶液,將混合物于0 oC拌反應1h.于室溫下攪拌反應過夜.再在回流溫度下攪拌30min.冷卻,加入冰醋酸10g中和過量的甲醇鈉,反應液在減壓下濃縮,剩余物用熱乙酸乙酯溶解,過濾掉不溶的乙酸鈉,濾液于減壓下濃縮.剩余物用“閃式”色譜分離純化,用乙酸乙酯洗脫,合并洗脫流出液,對分取的目的流出液進行蒸發.剩余物用乙醚搗碎,過濾,抽干,得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 5.5g,收率48%,mp105~106 oC.

2.  4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的制備

在反應瓶中加入6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 6.4g(45mmol)和三氯氧磷30ml,攪拌加熱回流反應3h.反應畢,將過量的三氯氧磷在減壓下蒸除,剩余物傾入冰水.用二氯甲烷(50ml*3)提取,合并有機相,水洗,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑后的剩余物在減壓下蒸餾,收集74oC2.933kPa餾分,得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶油狀物4.81g,收率66%.

3.  3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制備

   在反應瓶中加入干燥的THF 60ml和二異丙胺2.02g(20mmol),攪拌下冷至-60 oC,于N2保護下滴加正丁基鋰12.50ml(20mmol)溶于己烷溶液(溶液濃度1.6mol/L).加畢,自然升溫至-20 oC,再將其冷至-70 oC,結果得到二異丙氨基鋰(LDA)(20mmol)的THF液,于-70 oC攪拌下滴加4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶 3.2g(20mmol)溶于THF30ml溶液,于15min內滴完,滴畢,在同溫度下(-70 oC)攪拌反應3h.向反應液中再加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮4.46g(20mmol)溶于THF 50ml溶液,加畢,于-70 oC攪拌反應1h.然后在-50 oC再攪拌反應1h(全過程均要N2保護).然后向反應混合物中加入冰醋酸(1.2g)的水(10ml)溶液終止反應.讓其自然升至室溫,分出有機相,水相用乙酸乙酯20ml提取,合并有機相,用無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,剩余物用硅膠柱色譜分離,用乙酸乙酯/乙醚(3:2)洗脫,首先流出目的液合并蒸除溶劑,剩余物用乙醚搗碎,過濾抽干,得對映體對B(enantiomericpair B)3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.94g,收率12%,mp92 oC.

進一步洗脫,合并流出液進行蒸除溶劑,剩余物用乙醚重結晶得到對映體對A,mp132 oC(可作為副產物).

4.  2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制備

在加氫反應瓶中加入Enantiomeric B 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.307g(0.8mmol)和乙醇20ml,攪拌溶解,再加入10%Pd/C 30mg和乙酸鈉0.082g(1mmol),常溫常壓通H2反應,5h后補加10%Pd/C 10mg,再通H2反應1h.過濾回收催化劑,液真空濃縮,剩余物經“閃式”色譜分離[用乙酸乙酯/甲醇（97：3）洗脫]純化，得（2R，3S）/(2S,3R)2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.249g,收率89%,mp127 oC .

5.  (2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成

在反應瓶中加入(2R,3S)/(2S,3R)(051-5)0.105g(0.3mmol)和(1R)-(--)-10-樟腦磺酸0.07g(0.3mmol)和甲醇4ml,拌溶解,在2h內冷卻至0 oC .將產生的結晶過濾收集,則得到(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇-(1R)-(--)-10-樟腦磺酸鹽.0.5甲醇0.06g,mp176 oC

上述的過濾母液經減壓蒸除溶劑,加入二氯甲烷10ml和NaHCO3飽和水溶液5ml,室溫下充分振搖,靜置分層,取有機層用無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,剩余物中加入(1S)-(+)-10樟腦磺酸0.046g(0.2mmol)和甲醇3ml,然后攪拌溶解,在2h內冷至0 oC ,析出結晶過濾收集,得到(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽.0.5甲醇0.052g,mp176 oC .此可作

為副產物回收.

在反應瓶中加入(2R,3S)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-1R-(--)-10-樟腦磺酸鹽1.22g(2.1mmol)、二氯甲烷20ml和飽和NaHCO3水溶液3ml,充分振搖后,靜置分層,有機層用水5ml洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,濾液真空蒸發掉溶劑得(2R,3S)-(051)(伏立康唑)0.64g,mp127 oC .

(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-(1S)-(+)樟腦磺酸鹽1.17g(0.2mmol)按上述同樣方法處理則得(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.63g.

用途

1.三唑類抗真菌藥。具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，可用于較嚴重的真菌感染治療。用于可能致命的感染的免疫缺陷病人的治療，包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的嚴重侵入性念珠菌病以及足分支霉菌屬和鐮孢霉菌屬引起的嚴重真菌感染。伏立康唑比酮康唑、氟康唑敏感性高，但比伊曲康唑和特比萘芬略低。

2.本品為氟康唑衍生物,屬三唑類抗真菌藥,可抑制麥角甾醇的生物合成,后者是真菌漿膜的必需組成部分.本品可殺死曲霉菌,對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性,對病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑.臨床用于治療侵入性曲霉病,以及對氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌病(包括克魯斯念珠菌)感染及由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染.主要用于進行性)有致命危險的免疫系統受損的2歲以上患者.

安全信息

危險運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3

危險品標志：有毒

安全標識：S22 S45 S53 S36/S37

危險標識：R25 R40 R52/53

文獻

[1] Fromtling R A.Drugs Future,1996,21:266-271 [2] EP,0440372.1991 [3] WO,97/06160.1997. [4] US,5278175.1994 [5] Junko I,et al.J Chem Soc Chem Commun,1986,793-794. [6] Hiroshi K,et al.Tetrahedron Lett,1997,38:587-590. [7] Werne R B.Org Synthesis,1953,(33):43-46. [8]GB,2099818.1982.(CA,1983,99:38467.) [9] Dickinson R P,et al.Bioorg Med Chem Letters 1996,6:2031. [10] Verweij P E,et al .Curr Opin Anti-Infect Invest Drugs,1999,1:361-372 [11] Merck Index.13 th:10093 [12] 世界臨床藥物。2003，24：55 [13]廖斌等。中國新藥雜志，2003，12：390 [14] Bergmann,et al.J Chem Soc,1959.3278 [15] Burton D J ,et al. Tetrahedron Lett,1989,30:6113. [16]尤啟冬，鄰國強主編。手性藥物研究與應用，北京：化學工業出版社，2004：262-263

備注

暫無

表征圖譜