拉諾康唑 Lanoconazole

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：101530-10-3

MDL號(hào)：MFCD00865590

EINECS號(hào)：暫無(wú)

RTECS號(hào)：NI3393500

BRN號(hào)：暫無(wú)

PubChem號(hào)：暫無(wú)

物性數(shù)據(jù)

1.性狀：淡黃色結(jié)晶。

2.熔點(diǎn)141.5℃。

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

急性毒性LD₅₀雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：3224，2715，993，652口服；2158，1743，1655，2596腹腔注射；全部＞5000皮下注射。急性毒性LD₅₀大鼠致死量：＞5000mg/kg。

LD50(mg/kg)：雄小鼠,經(jīng)口3224,腹腔注射2158,皮下注射>5000;雌小鼠,經(jīng)口2715,腹腔注射1743,皮下
注射>5000;雄大鼠,經(jīng)口993,腹腔注射1655,皮下注射>5000;雌大鼠,經(jīng)口652,腹腔注射2596,皮下注射>5000.

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無(wú)

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、  摩爾折射率：88.56

2、  摩爾體積（cm³/mol）：223.0

3、  等張比容（90.2K）：619.3

4、  表面張力（dyne/cm）：59.4

5、  極化率（10-24cm3）：35.11

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:3.3

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:4

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:2

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無(wú)

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積92.2

7.重原子數(shù)量:20

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:445

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:1

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:1

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無(wú)

貯存方法

暫無(wú)

合成方法

1.      2-(1-咪唑基)乙腈與二硫化碳和氫氧化鉀在二甲基甲酰胺中反應(yīng)得連二硫酸酯的二鉀鹽，然后和1-(2-氯苯基)-1，2-二(甲磺酰氧基)乙烷環(huán)合。經(jīng)硅膠柱層析分離(E)和(Z)異構(gòu)體，而得拉諾康唑。

2.   推薦參考文獻(xiàn)[4-6]并根據(jù)文獻(xiàn)[10]進(jìn)行了改進(jìn)的方法和路線進(jìn)行制備和合成.

(1).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇的制備

在反應(yīng)瓶中加入2-氯扁桃酸5.0g（0.027mol）、甲醇15ml、濃H2SO4 0.2g,攪拌回流反應(yīng)3h.反應(yīng)液冷至室溫,用2mol/L NaOH水溶液調(diào)至PH中性,在冰浴冷卻下,向反應(yīng)混合物中分次加入硼氫化鈉1.1g(0.029mol),加畢,冰浴冷卻下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min, 移去冰浴升至室溫,攪拌反應(yīng)2h.用稀鹽酸PH至中性,減壓蒸除部分溶劑,剩余物加水15ml稀釋,用氯仿(25ml*3)提取,合并有機(jī)相,無(wú)水MgSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓回收溶劑,得白色固體1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇 3.64g.收率80.1%,mp99~100 oC

(2).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯13.5g(0.078mol)、無(wú)水二氯甲烷150ml、三乙胺18.9g(0.187mol),攪拌下于0~5 oC 滴加甲磺酰氯19.7g(0.172mol),滴畢,于0~5 oC

攪拌反應(yīng)1h.升至室溫,繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h.在冰水浴冷卻下,用1mol/L鹽酸溶液處理,分出有機(jī)層,用飽和NaHCO3水溶液洗,水洗,無(wú)水MgSO4干燥,過(guò)濾.濾液減壓蒸除溶劑,得黏稠油狀物,將其溶于乙醚50ml,冰浴冷卻下放置3h.析出結(jié)晶,抽濾,淡黃色固體1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 20.9g(經(jīng)干燥)收率83.7%,mp90~92 oC

(3) E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈(蘭諾康唑)的合成

在反應(yīng)瓶中加入粉狀KOH(純度82%)9.0g(0.137mol)和DMSO70ml,攪拌懸浮,冰浴冷卻(0 oC)滴加1-咪唑基乙腈6.1g(0.057mol)、二硫化碳4.4g(0.057mol)和DMSO 30ml混合液,

30min滴完,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h.同溫下,于30min內(nèi)向反應(yīng)液內(nèi)滴入E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈 18.8g(0.057mol)與DMSO170ml的混合液,滴畢,續(xù)室溫?cái)嚢?h.將反應(yīng)液倒入冰水500ml中,乙酸乙酯(200ml*3)提取,合并有機(jī)相,水洗,無(wú)水MgSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,得黏稠油狀物,經(jīng)硅膠柱色譜分離,得黃色固體E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈 6.36g.收率30.2%,mp142 oC .

(4).酸催化異構(gòu)化

上步在色譜分離后同時(shí)分離得到(Z)-異構(gòu)體 5.45g,收率20.5%,mp129~130 oC .

將(Z)-異構(gòu)體 0.20g、二氧六環(huán)2ml加到盛有8.84mol/L氫溴酸溶液2ml的反應(yīng)瓶中(25ml容積),于80 oC 攪拌反應(yīng)1h.冷至室溫,用稀K2CO3水溶液調(diào)至PH中性,用乙酸乙酯(10ml*3)提取,有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥,過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,得黏稠狀油狀剩余物,1經(jīng)硅膠柱色譜分離純化得1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 0.08g,收率40%.回收(Z)-異構(gòu)體 0.07g,回收率35%.

用途

抗真菌藥。在臨床研究中。本品是一種新的強(qiáng)力咪唑類抗真菌藥,用于治療皮膚真菌病.本品是通過(guò)抑制麥角甾醇的生物合成,從而改變真菌細(xì)胞壁的超結(jié)構(gòu).對(duì)于廣泛致病真菌,包括酵母菌、皮膚真菌、dermatiaccous真菌、二形真菌、曲霉菌屬、青霉菌屬和念珠菌屬均具有強(qiáng)的抗菌活性.尤其是對(duì)毛癬菌屬特別有效.臨床用于真菌感染疾患包括足癬、體癬、股癬、念珠菌病、花斑癬等的治療,效果明顯.

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無(wú)

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無(wú)

安全標(biāo)識(shí)：暫無(wú)

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無(wú)

文獻(xiàn)

[1] Merck Index .13th:5378 [2] 施佩君。國(guó)外醫(yī)藥。合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)，1994，15：294-295 [3]日本公開(kāi)特許 90-275877 [4] US,4636519.1987 [5]周林芳。氯吡格雷的合成研究。杭州：浙江大學(xué)材料與化工學(xué)院，2005. [6] WO，96、28405.1996 [7] 日本公開(kāi)特許 90-121983 [8]Wei Z,et al,Tetrahedron,1998,54:13059-13072 [9] 日本公開(kāi)特許85-219387 [10] 李儲(chǔ)君等。中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2006，16：88-90

備注

暫無(wú)

表征圖譜