噻帕西酮 Ziprasidone

編號系統

CAS號：146939-27-7

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

性狀：游離堿從四氫呋喃結晶。

熔點（oC）：>300

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：114.09

2、  摩爾體積（cm³/mol）：301.4

3、  等張比容（90.2K）：844.0

4、  表面張力（dyne/cm）：61.4

5、  極化率（10-24cm3）：45.22

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:4

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積76.7

7.重原子數量:28

8.表面電荷:0

9.復雜度:573

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

鹽酸噻帕西酮：C21H21ClN4OS.HCl?H2O。[138982-67-9]。也以半水合物出現，熔點＞300℃。

貯存方法

暫無

合成方法

1. 6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(I)和溴乙酸在多聚磷酸作用下，進行酰化反應，得到化合物(Ⅱ)。再和三乙基氫化硅及三氟乙酸，在室溫下攪拌，得到化合物(Ⅲ)。最后和N-(3-苯并異噻唑基)哌嗪，在含碳酸鈉的MIBK中反應。得到產物。

2. 2,5-二氯-4-甲基/硝基苯的制備

在反應瓶中加入濃硫酸24ml和冰醋酸10ml,攪拌下用冰水浴冷卻至10 oC,在10oC下一次性加入2,5-二氯甲苯18.7g(0.116mol),再在攪拌下于10oC滴加濃硫酸8.2ml和70%硝酸8.2ml的混合物(預先冷卻后加入).10min內滴加完.滴畢,反應混合物慢慢升至室溫,于室溫下攪拌反應2h.然后將反應混合物冷至10oC(在冰浴冷卻下),加入冰和二氯甲烷,靜置分層,水層用二氯甲烷提取,合并有機層,用水洗滌2次,再用飽和的NaHCO3水溶液洗滌2次,用鹽水洗滌1次.用無水MgSO4干燥,過濾,濾液在真空下蒸除溶劑,剩余物(粗品2,5-二氯-4-甲基/硝基苯)用異丙醇30ml結晶,得亮黃色固體2,5-二氯-4-甲基/硝基苯13.4g,收率56%.

3. 2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯的制備

在反應瓶中加入上步反應制備的化合物2,5-二氯-4-甲基/硝基苯50g(0.24mol)、四氫呋喃(THF)200ml和叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷63.3g(0.364mol),攪拌加熱至回流,攪拌回流反應8h.將反應混合物冷卻至室溫,在攪拌下慢慢傾倒入己烷3000ml中,析出固體,過濾,得暗紅色固體2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯,經干燥得量為36.9g,收率58%,mp173~175oC.

4. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯的制備

在反應瓶中加入上步反應產物2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯15g(0.057mol)、4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-哌嗪18.9g(0.086mol)和乙酸150ml,在室溫下和N2保護下攪拌反應過夜.在攪拌下將漿狀反應液傾倒入己烷300ml和異丙醇300ml的混合溶劑中,析出固體,過濾.濾餅用己烷洗滌,抽干,干燥,得磚紅色固體2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯23.4g,收率93%,mp194~195 oC.

5. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯的制備

在反應瓶中加入上步制備的烯胺2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯22.5g(0.052mol)、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)340ml和乙酸17.8ml,在N2保護下攪拌分批加入三乙酰氧氫硼化

鈉21.9g(0.100mol),然后在室溫下(N2保護)攪拌反應過夜.向反應混合物中加入碳酸鈉水溶液,再加入乙酸乙酯300ml,充分攪拌后靜置分層.水層用乙酸乙酯提取2次.合并有機層,依次用水洗、鹽水洗,無水MgSO4干燥,過濾,濾液降溫析晶(或適當濃縮到有少量固體析出后降溫析晶),過濾,濾餅用乙腈重結晶,過濾,干燥,得2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯16.14g,收率71%,mp153~157oC.

6. 5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(雙-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯2.4g(5.5mol)、丙二酸二甲酯1.8g(13.7mol)和N-甲基吡咯烷(NMB)24ml,攪拌,用N2將混合液鼓泡,以除去氧氣(鼓泡吹15min).一次性向該溶液中加入粉狀KOH0.77g(13.7mol),加熱至40~45oC,在該溫度下保溫攪拌反應5h.冷卻至室溫,加乙酸乙酯稀釋,充分攪拌后,反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌,然后用鹽水洗滌.分取有機層,用無水MgSO4干燥.過濾,濾液蒸除溶劑,剩余物經快速硅膠柱色譜純化[洗脫劑:乙酸乙酯/己烷(體積比4:6)], 得亮黃色固體5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(雙-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯1.32g,收率45%,mp128~131oC.

7. 5-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-2-(雙-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯4.4g(8.3mol)和3mol/L鹽酸90ml,攪拌加熱至回流,攪拌回流反應20h.冷卻至析出沉淀完全,過濾,濾餅于真空下干燥,得5-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸4g,收率95%,mp209~212oC.

8. 5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(齊拉西酮)的合成

在反應瓶中加入甲醇62ml,攪拌下冷至-10 oC,在N2保護下#慢慢滴入亞硫酰氯(SOCl2)1ml(13.5mol),滴畢,一次性加入上步反應產物5-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸固體4g(一批量)(8.7mmol).移去冷卻浴,將混合物加熱至回流,攪拌回流反應3h.真空下蒸除反應液中甲醇,剩余物加入乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液,攪拌充分后靜置分層,水溶液層用乙酸乙酯提取2次.合并有機層,用鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得5-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油狀物3g,收率94%,直接用于下述反應.

在反應瓶中加入上述制備的5-(2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油狀物2.4g(5mmol)、四氫呋喃(THF)24ml和乙醇24ml,攪拌溶解,加入水16ml和連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)2.03g(11.6mmol),將混合物加熱至回流,攪拌回流反應10min后,固體物已溶解,再向反應混合物加入連二亞硫酸鈉1.3g(7.5mmol)和水適量,將反應混合物置于蒸汽浴加熱攪拌反應4h.冷卻,加入6mol/L鹽酸8.4ml,反應混合物再攪拌加熱反應15min,(于蒸汽浴中加熱).用Na2CO3將反應混合物調至堿性,析出固體過濾,濾餅用四氫呋喃重結晶得5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(齊拉西酮)0.8g,收率約40%.

將齊拉西酮(游離堿)按常法用HCl氣體的無水乙醇溶液或乙醚溶液處理即可制得其鹽酸鹽.

用途

1.精神抑制藥。多巴胺D₂-血清素5HT₂拮抗劑。

 2.本品為非典型抗精神病藥$在體外#本品
對多巴胺D2、D3、5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT_1A、5-HT_1D和α1-腎上腺素受體的親和性很強(Ki分別為4.8nmol/L、7.2nmol/L、0.4nmol/L、1.3nmol/L、3.4nmol/L、2nmol/L和10nmol/L);對組胺H1受
體的親和性中等(Ki=47nmol/L).本品對多巴胺D2、5-HT_2A、5-HT_1D具拮抗作用,對5-HT_1A受體起激動作用#且能抑制突觸對5-HT和去甲腎上腺素的再攝取,然而對其他受體/結合位點無明顯親和力,包括膽堿能毒蕈堿受體(IC₅₀>1nmol/L).本品的作用機制尚不清楚.本品可能通過對多巴胺D2和5-HT₂的聯合拮抗作用而產生抗精神分裂癥療效.臨床上用于治療精神分裂癥.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:10224. 【2】 Bench C J,et al.Psychopharmacology,1993,112:308. 【3】 Goldstein J M,Exp Opin Invest Druge,1995,4:291-298. 【4】 李曉東.國外醫藥:合成藥,生化藥,制劑分冊,2001,22:191-192. 【5】 四川美康醫藥軟件研究開發有限公司編著.成都:四川出版集團四川科學技術出版社,2006:820. 【6】 周偉澄主編.高等藥物化學選論.北京:化學工業出版社,2006:406,410. 【7】 EP,281309.1988. 【8】 US,4831031.1989. 【9】 Howard H R,et al.J Me Chem,1996,39:143-148. 【10】 Bench C J.Drugs of the Future,1994,19:560. 【11】 US,5359068.1994.. 【12】 Yevich J P,et al.J Med Chem,1986,29:359. 【13】 Fox D E,et al.Org Proc Res Dev,19993:126. 【14】 US,5312925.1994. 【15】 Haward H R,et al.J Labelled Compds Radiopharm,1994,34:117. 【16】 US,5206366.1993. 【17】 WO,9717336.1997. 【18】 EP,586191.1994.

備注

暫無

表征圖譜