地拉普利 Delapril

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：83435-66-9

MDL號(hào)：暫無

EINECS號(hào)：暫無

RTECS號(hào)：暫無

BRN號(hào)：暫無

PubChem號(hào)：暫無

物性數(shù)據(jù)

1.性狀：無色片狀結(jié)晶。

2.熔點(diǎn)（oC）：166~170

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、  摩爾折射率：125.33

2、  摩爾體積（cm³/mol）：368.6

3、  等張比容（90.2K）：1008.5

4、  表面張力（dyne/cm）：56.0

5、  極化率（10-24cm3）：49.68

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:1.7

2.氫鍵供體數(shù)量:2

3.氫鍵受體數(shù)量:6

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:12

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積95.9

7.重原子數(shù)量:33

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:649

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:2

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

以2-茚滿酮為原料，通過5步反應(yīng)得到。
        2-茚滿酮(40g)、78g甘氨酸叔丁酯.H3P03絡(luò)合物(其制備參見Anderson G W，et a1．JACS，1960，82：3359)、150ml水和300ml甲醇混合，在水浴和攪拌下，于15min內(nèi)分批加入23g NaBH3CN。加畢再攪拌4h。加人400ml 20%磷酸和200ml水稀釋后，用500ml氯仿提取。提取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余的油狀物用乙醇-水結(jié)晶，得47%無色棱狀結(jié)晶的化合物(Ⅰ)，收率63%，熔點(diǎn)54-55℃。
        21.8g N -芐氧羰基-L-丙氨酸和12.8ml三乙胺溶于200ml四氫呋喃，在-15℃和攪拌下，滴入8.5g氯甲酸乙酯。加畢，再攪拌15min。再在-10℃以下，滴加22g化合物(I)在100ml氯仿。加畢，在室溫下繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)液傾入500rnl水。分出的有機(jī)層減壓濃縮，剩余液溶于300ml乙酸乙酯，依次用lmol/L氫氧化鈉(2×50m1)、50ml水、20%磷酸(2×50m1)和50ml水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得35g無色油狀的化合物(Ⅱ)，收率87%。
       35g化合物(Ⅱ)和7g草酸溶于300ml甲醇，在10%鈀-炭(50%濕體積，8.5g)催化下常壓還原。濾去催化劑，濾液減壓濃縮后加入500ml乙醚。過濾收集析出的無色結(jié)晶，得21.8g化合物(Ⅲ)，收率68％，熔點(diǎn)138～141℃, [α]_D²²+20.4°(C=1，甲醇)。
        21g化合物(Ⅲ)、4.1g乙酸鈉、10ml乙酸、25g 2-氧-4-苯基丁酸乙酯、25g3A分子篩和200ml乙醇混合，在30g Raney Ni的催化下，常壓加氫。當(dāng)氫吸收停止后。分出上層溶液，催化劑用乙醇洗。洗液和上層溶液合并，減壓濃縮。剩余物溶于500ml乙酸乙酯，用碳酸氫鈉溶液和水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得淡黃色液體，用硅膠層析，丙酮-苯(1：9)洗脫。收集洗脫出的第二組分，得16.5g化合物(Ⅳ)，收率61%，[α]_D²²-12.6°(C=1，甲醇)。
        5g化合物(IV)溶于5ml乙酸，加入20ml 25%溴化氫-乙酸溶液，攪拌10min后，加入300ml乙醚稀釋。過濾收集析出的無色結(jié)晶，得5g氫溴酸地拉普利，收率95%，熔點(diǎn)180-183℃，[α]_D²²+15.6°(C=1.4，甲醇)。
        在攪拌下，將16.2g氫溴酸地拉普利加入500ml乙酸乙酯、33g碳酸氫鈉和500ml水所成的溶液。用1mol/L鹽酸酸化至Ph=4后，分出乙酸乙酯層，用水洗，無水硫酸鎂干燥。然后加入20ml 7mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液，所成溶液減壓濃縮。剩余物加人250ml乙醚和250ml石油醚使產(chǎn)生鹽酸地拉普利沉淀(11g，收率74%)，用丙酮-lmol/L鹽酸重結(jié)晶，得無色片狀結(jié)晶的鹽酸地拉普利，熔點(diǎn)166-170℃(分解),[α]_D²²+18.5°(C=1，甲醇)。
上面得到的化合物(I)也可以直接和化合物(V)進(jìn)行縮合，得到化合物(Ⅳ)，然后再水解，成鹽，得鹽酸地拉普利。化合物(V)的制備可參照其它血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的制法。化合物(I)和化合物(V)的縮合進(jìn)行如下。
        0.2g化合物(V)和0.22g化合物(I)溶于。10ml二甲基甲酰胺，在攪拌下滴加0.2gDEPC在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加畢，再加入0.15g三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，攪拌1h。用100ml水稀釋后，用300ml乙酸乙酯提取。提取液依次用10%磷酸(2×50m1)、20ml 1mol/L氫氧化鈉和水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后的油狀剩余物用硅膠層析，己烷-乙酸乙酯(2：1～1：1)洗脫。得0.22g無色油狀的化合物(Ⅳ)，收率68%，[α]_D²²-12.5°(c=0.9，甲醇)。

用途

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，對(duì)ACE的阻斷活性是卡托普利的10倍，對(duì)血漿中的ACE有良好的阻斷作用，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。用于原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、腎血管性高血壓。

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無

安全標(biāo)識(shí)：暫無

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無

文獻(xiàn)

【1】 Merck Index.13th:2895. 【2】 Inada Y,et al.Japan J Pharmacol,1986,42:1. 【3】 Inada Y,et al.Japan J Pharmacol,1986,42:99. 【4】 Ogihara T,et al.Curr Ther Res,1987,41:809. 【5】 Shionoiri H,et al.Clin Pharmacol,1987,41:74. 【6】 羅明生主編.現(xiàn)代臨床藥物大典.成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社,2001:511. 【7】 EP,51391.1982. 【8】 US,4385051.1983. 【9】 Sub J T,et al.Eur J Med Chem-Chim Ther,1985,20:563. 【10】 Miyake A,et al.Chem Pharm Bull,1986,34:2852-2858. 【11】 Anderson G W,et al.J Am Chem Soc,1960,82:3359-3363. 【12】 Wyvratt M J,et al.J Org Chem,1984,49:2816. 【13】 EP,281393.1988.(CA,1989,110:135736e.) 【14】 陳芬兒主編.有機(jī)藥物合成法:第一卷.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,1999:184-188.

備注

暫無

表征圖譜